[發明專利]包含苯并咪唑衍生物的固體藥物組合物

無效

• 申請號: 201110144722.0
• 申請日: 2011-05-26
• 公開（公告）號: CN102793697A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 宋陽;劉曉楓;張春紅
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4245
• 分類號: A61K31/4245;A61P9/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及提高藥物溶出度和/或穩定性的固體藥物組合物及其制備方法，以及用于制備抗高血壓藥物中的用途。

背景技術

循環系統疾病，又稱心血管疾病，是指心臟、血管和調節血液循環的神經機構的疾病。以心臟病、高血壓最多見。循環系統疾病是常見病，尤其在內科疾病中所占比重甚大。心臟病常遷延不愈，影響生活和勞動，病死率亦高，隨著傳染病的控制，心血管疾病在人口死亡原因中所占地位更為突出。

循環系統疾病可分為先天性和后天性兩大類。先天性心血管病為心臟大血管在胎兒期中發育異常所致。后天性心血管病，如冠狀動脈硬化性心臟病、風濕性心臟病、高血壓和高血壓性心臟病。

血管緊張素II通過細胞膜上的血管緊張素II受體引起血管收縮并升高血壓。由此，血管緊張素II受體拮抗劑可以是治療循環系統疾病比如高血壓等的有效藥物。腎素-血管緊張素系統與醛固酮系統一起在內穩態中參與控制全身血壓、體液量、電解質平衡等。基于具有有效血管收縮作用的血管緊張素II通過位于細胞膜上的血管緊張素II受體升高血壓的事實，現已揭示出腎素-血管緊張素和高血壓之間的關系，由此，血管緊張素II的拮杭劑已被用于治療血管緊張素誘發的高血壓。迄今為止，臨床業已通過口服給藥施用具有血管緊張素II拮杭活性的藥物，

作為強烈表達血管緊張素II拮抗活性的優選化學結構，已知在聯苯基側鏈上具有酸基比如四唑基、羧基等的結構，臨床上使用了具有這樣結構特征的藥物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奧美沙坦medoxomil等(Ruth?R.Wexler等，Journal?of?Medicinal?Chemistry，vol.39，p.625(1996)，JP-A-4-364171、JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了其中在聯苯基側鏈上的酸基為5-氧代一4，5一二氫-1，2，4-嗯二吐-3一基的化合物，口服給藥后其顯示了長期且強烈的血管緊張素11拮抗活性和降壓活性。此外，W003/047573描述了JP-A-5-271228中所述的苯并咪吐衍生物除了血管緊張素II受體拮抗活性外還具有胰島素敏化活性。

阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan)是一種正處于研發中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。

藥物產品需要具有有效性、安全性和穩定性。藥物產品的有效性、安全性和穩定性，不僅和藥效成分本身的有效性和安全性密切相關，而且受來自制備藥劑性質的影響，比如藥效成分在制劑中的穩定性、藥物從制劑中的溶出特性等的影響都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質量，如果在制劑中的藥效成分隨時間分解，那么根據藥物產品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對于藥物從制劑中的溶出特性，當藥物從制劑中溶出太慢時，該藥物在血液中可能不能達到有效濃度且可能不能實現所期望的效果。當藥物溶出太快時，可能導致體內血藥濃度迅速增加，副作用的風險也可能增加。

對于提高藥效成分在制劑中的穩定性的方法，加入pH調節劑是已知的，專利文獻CN101677961A中僅公開了采用富馬酸與氫氧化鈉，或富馬酸單鈉作為穩定劑的方法，同時使用活性成分為阿齊沙坦酯鉀鹽。同時，該專利文獻聲稱改善了藥物的溶出度，但是其給出的具體實施方式均為高pH(pH?6.8)條件下的溶出度實驗，未能證明其在人體環境中的溶出優勢。測定該專利申請所提供的藥物組合物在低pH條件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。

CN101528262A公開了包含藥物有效成分、低熔點油脂狀物質和低粘度粘合劑的固體藥物組合物，以及改善藥物有效成分由固體組合物中溶出的方法。其中，包含低熔點油脂狀物質的固體劑型的藥物溶出性質得到改善，但是其給出的具體實施方式均為高pH(pH?6.8)條件下的溶出度實驗，未能證明其在人體環境中的溶出優勢。測定該專利中請所提供的藥物組合物在低pH條件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。

發明內容

本發明的目的在于提供一種固體藥物組合物，其包含式(I)表示的化合物，其特征在于能夠調節藥物的溶出度和/或穩定性，

其中，

R¹為單環含氮雜環基，該雜環基具有能被脫質子化的氫原子，R²為羧基，且R³為低級烷基，優選式(I)化合物為阿齊沙坦；