[發明專利]注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110144489.6
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102198106A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 劉瀏;陳葵祖;徐林華;梅媛;王萍
• 申請（專利權）人: 武漢普生制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/36;A61K47/40;A61P1/04
• 代理公司: 武漢荊楚聯合知識產權代理有限公司 42215
• 代理人: 王健

技術領域

本發明涉及一種質子泵抑制劑類藥物及其制備方法，尤其涉及一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑及其制備方法。

背景技術

蘭索拉唑（Lansoprazole）,化學名稱為：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑]。蘭索拉唑為抗酸及抗潰瘍類藥物，是第二代質子泵抑制劑，具有作用機制獨特、特異性高、抑酸作用強、持續時間久等特點，可廣泛應用于治療與胃酸分泌有關的各種消化功能紊亂性疾病。

蘭索拉唑的作用機制和奧美拉唑一樣，也是通過抑制胃酸分泌的最好環節H/K--ATP?酶（質子泵）而發揮作用。但是蘭索拉唑并不是直接抑制H/K--ATP?酶，而是通過在胃壁細胞的細胞內小管的酸性環境下轉化為具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式的藥物，該活性藥物與H/K--ATP?酶的硫基脫水偶聯，從而抑制該酶的H-K運轉機制而發揮抑制酸分泌作用。因此蘭索拉唑可以完全阻斷乙酰膽堿、胃必素、組織胺等化學介質刺激引起的胃酸分泌，具有強烈而持久的抑酸作用。

蘭索拉唑由于在酸性條件下不穩定，在胃中容易被胃酸破壞分解，制成片劑或膠囊口服吸收較慢，且生物利用度較低，因而需要將其制成注射劑，來避免由于口服而在胃中被胃酸破壞分解，提高其生物利用度。同時，注射劑還適用于伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍及急性胃粘膜病變等不適用口服癥狀的治療。

由于蘭索拉唑溶液的穩定性非常差，且不能高溫滅菌，只能采用冷凍干燥方法制備注射劑，而采用普通制劑方法制備的蘭索拉唑凍干制劑復溶后明顯可見異物，不溶性微粒檢查結果不合格。

因此，現有的蘭索拉唑凍干粉針都是圍繞著提高其穩定性和復溶性篩選各種有效的輔料。例如：CN?101129368A公開了一種含有蘭索拉唑的凍干粉針，輔料中采用聚乙二醇作為穩定劑，雖然對提高穩定性有一定效果，但復溶性沒有得到根本的解決。CN?101543474B提供了一種以蘭索拉唑為活性成分，加上氫氧化鈉、生物降解聚合物、乳化劑、骨架劑、穩定劑等輔料，采用復乳法制備亞微乳劑，再進一步凍干制成注射用凍干制劑，但沒有從根本上解決穩定性問題，因為亞微乳在熱力學上是不穩定的，且在制備過程及貯存中乳滴都有增大的傾向。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能同時提高穩定性和復溶性的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑。

本發明的另一個目的在于提供上述一種制備注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法。

本發明解決的技術方案是：一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，包含以重量份計的以下組分：蘭索拉唑20～40份、葡聚糖5～50份、亞硫酸鈉5～40份、增溶劑5～60份、納米載體材料10～100份、凍干骨架劑10～100份。

所述的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，優選的以重量份計的組分為：蘭索拉唑30份、葡聚糖5～20份、亞硫酸鈉份5～20、增溶劑20～40份、納米載體材料50～70份、凍干骨架劑50～70份。

所述的增溶劑選自聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環糊精及其衍生物、羥丙基-β-環糊精、泊洛沙姆類、聚山梨脂類、司盤類中的一種或幾種，優選羥丙基-β-環糊精。

所述的納米載體材料選自聚乳酸、聚乙交酯、乙交酯與丙交酯共聚物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚（ε-己內酯）及聚氰基丙烯酸烷基酯、聚碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，聚乙二醇單甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物中的至少一種，優選聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物。

所述的凍干骨架劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或幾種，優選甘露醇。

本發明還提供了一種制備注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法，其特征在于依次包含以下步驟：

（1）稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量80％的注射用水攪拌至溶解，用氫氧化鈉調節pH值至12～13；稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中，攪拌至溶解；在攪拌下加入處方量的納米載體材料，繼續攪拌3～5個小時至均勻；再加入處方量的凍干骨架劑，攪拌使其溶解，補充注射用水至全量。

（2）加入溶液總體積0.05~0.3%的藥用炭，攪拌吸附30～50分鐘，取樣，測定藥液的pH值及含量。

（3）所配藥液pH值和含量合格后，經0.22μm微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米粒混懸液，經冷凍干燥得凍干制劑。