[發明專利]作為蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110143496.4
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102603627A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 王立強
• 申請（專利權）人: 王立強
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07D215/22;C07D215/38;A61P9/00;A61P3/00;A61P37/08;A61P35/00;A61P5/00
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技術領域：

本發明涉及藥物的制備方法。具體涉及一種蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物的制備方法。

背景技術：

蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物具有治療包括心血管疾病、代謝病、過敏、癌癥、及與激素有關的疾病。該專利化合物的化學名為：N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，)(注：這些取代基R的中文名稱分別為：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-嗎啉基乙氧基，4-嗎啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，結構式如下：

大量臨床試驗表明該類化合物同時具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙酰化酶活性異常相關的疾病，包括炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘、以及與激素相關的疾病。

國際專利WO2010139180A1公開了一些蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物的結構的合成方法，但是并不涉及本專利的化合物結構，本專利的結構式為全新的結構。該類方法中i)第一步6-羥基萘酸與4-氯喹啉的成醚反應催化劑使用的碳酸銫，價格昂貴，且毒性較大，對環境的污染大；ii)反應條件苛刻，產率較低。因此，此制備方法不易工業化。

發明內容：

本發明提供了一種蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物的制備方法，其方法包括以下步驟：

a)將式II化合物做如下反應：

式II化合物1.0當量溶于80毫升乙醇中，加入4滴濃硫酸，在78-85℃下加熱回流4-5小時：

b)將得到的III與化合物IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，)(注：這些取代基R的中文名稱分別為：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-嗎啉基乙氧基，4-嗎啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)反應：式III化合物1.0當量溶于10毫升DMF中，冰浴下攪拌，緩慢滴加含有2.5當量NaH的DMF溶液5毫升，冰浴攪拌半小時，撤去冰浴，待溫度恢復至室溫，緩慢滴入含有1.2當量的化合物IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，)以及0.2當量KI的DMF溶液10毫升，攪拌半小時，110℃下反應6-10小時；

c)將得到的V(R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，)進行胺解反應：式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，)1.0當量溶于10毫升乙醇中，冰浴下攪拌，緩慢滴加含有2.5當量NaOEt的乙醇溶液5毫升，冰浴攪拌半小時，撤去冰浴，待溫度恢復至室溫，緩慢滴入含有1.0當量化合物VI的乙醇溶液10毫升，攪拌半小時，78-85℃下反應6-10小時。

其中所說的式II化合物是指6-羥基萘二酸。

其中所說的乙醇是指無水乙醇。

其中所說的濃硫酸的濃度為98％。

其中所說的式III化合物是指6-羥基萘二酸乙酯。

其中所說的DMF是指分析純的N，N-二甲基甲酰胺。

其中所說的NaH是指分析純的氫化鈉。

其中所說的室溫是指25℃。

其中所說的冰浴是指溫度降至0℃。

其中所說的式IV化合物是7取代-4-氯喹啉。

其中所說的KI是指分析純的碘化鉀。

其中所說的式V化合物是指6-(7-取代喹啉-4-氧基)-萘二羧酸乙酯。

其中所說的NaOEt是指分析純的乙醇鈉。

其中所說的式VI化合物是指苯-1，2-二胺。

實施例：