[發明專利]一種制備(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法

無效

• 申請號: 201110143295.4
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102807523A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 竺偉;陳宇;梁俊
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及阿加曲班中間體(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的制備方法。

背景技術

哌啶酸是一類特殊的六元氮雜化合物，特別是反式4-取代的哌啶酸，往往含有獨特的藥物活性，是許多抗腫瘤藥物以及凝血酶抑制因子的關鍵中間體。比如，阿加曲班就是其中最為重要的一種藥物。自從1978年日本Mitsubishi公司首次報導了阿加曲班的抗凝血活性以來，世界各地的科學家們對其的生物活性、化學合成以及藥物價值進行了深入的研究。阿加曲班可作為治療和預防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑、治療慢性動脈堵塞和治療腦血栓等藥物。其于1990年首次在日本上市，2002年在我國上市。阿加曲班的結構中就含有一個重要的反式4-取代的哌啶酸片段：(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，結構式如下：

雖然不少文獻與專利介紹了(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成，但是大多通過非不對稱合成的方法先得到一對對映異構體再進行拆分獲得光學純的產物進行的。非不對稱合成的方法由于要浪費至少一半的消旋體，故非常不利于工業生產。但是目前為止，不對稱合成路線卻并不多見，主要有以下幾種方法：

US6440417描述了通過手性銠催化劑不對稱氫化的方法來合成(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，合成路線如下：

該路線使用乙醛酸乙酯與(S)-α-甲基芐胺為原料先生成手性亞胺，然后通過DA反應構建氮雜六元環。隨后在手性銠催化劑作用下氫化不對稱還原雙鍵，最后鈀碳氫化脫芐基，得到目標產物。

但是這種方法的選擇性并不好，首先在構建含氮六元雜環后先需要柱層析分離得到R/S混合物，然后重結晶得到所需的R構型產物，這不僅操作煩瑣，且收率不高；而后還需兩次氫化，并使用價格昂貴的手性銠催化劑得到目標產物，這都極大地限制了其工業化生產。

European?Journal?of?Organic?Chemistry，2001，2385報道了利用手性苯甘氨醇衍生物為底物構建(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，合成路線如下：

該路線通過硅醚取代的(R)-苯甘氨醇與乙二醛的反應構建六元環，而后經過Swern氧化將半縮醛氧化成內酯，隨后在氧化鉑催化下氫化雙鍵，最后在氫氧化鈀作用下氫化得到目標產物。

該方法同樣存在著很多的弊端，如起始原料價格昂貴不易得，Swern氧化會產生難聞、有毒的氣體，而且需要使用價格昂貴的鉑以及鈀催化劑；此外，還原雙鍵的選擇性不佳，需要柱層析才能將所需異構體分離。這一切都不利于工業化生產。

Journal?of?Organic?Chemistry，2007，7688報道了另一種不對稱合成方法，合成路線如下：

此路線以手性環氧醇為原料，通過一系列衍生化生成手性的氨基醇，隨后在Grubbs催化劑作用下發生RCM反應構建氮雜六元環。而后在氧化鉑催化下選擇性氫化雙鍵，最后經過氧化與脫保護基制備目標產物。

雖然該方法具有相當的新穎性，不對稱氫化的選擇性也較高。但是合成路線較長，而且多步反應都需要通過柱層析進行提純。此外，起始原料價格昂貴且不易得，合成過程中還需要使用價格昂貴的Grubbs催化劑以及氧化鉑等催化劑，這些缺陷導致其很難進行工業化。

綜上所述，以上文獻所報道的合成路線有原料試劑價格昂貴，收率低，選擇性低，路線長，環境污染嚴重或難以操作等這樣或那樣的缺陷。因此，本領域仍需要開發環境友好、選擇性高、收率高、低成本的制備(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成方法。

發明內容

為克服上述現有技術的缺陷，本發明提供一種制備(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的新方法。本方法成本低廉、環境友好、選擇性高、收率高，是適合工業化生產的方法。