[發明專利]一種制備(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法

無效

• 申請號: 201110143295.4
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102807523A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 竺偉;陳宇;梁俊
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，

其特征包括以下步驟：

(1)L-天冬氨酸選擇性單酯化得到L-天冬氨酸-4-烴基酯鹽酸鹽(II)，

其中R₁為C₁-C₆的直鏈或支鏈的烷基、芐基或取代芐基；

(2)化合物(II)與丙烯酸酯發生加成反應，然后進行氨基保護反應生成N-(2-烴氧羰基)乙基-N-保護基-L-天冬氨酸-4-烴基酯(III)，

其中R₂為C₁-C₄的直鏈或支鏈的烷基、芐基或苯環上取代的芐基；P為C₁-C₆的直鏈或支鏈的烷氧羰基、芐氧羰基、苯環上取代的芐氧羰基、芐基或苯環上取代的芐基；

(3)化合物(III)在堿性環境下發生分子內關環反應以及脫羧反應生成(R)-N-保護基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)；

(4)化合物(IV)的羧基酯化生成(R)-N-保護基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)，

其中R₃為直鏈或支鏈的C₁-C₆的烷基、芐基或苯環上取代的芐基；

(5)化合物(V)在還原劑作用下選擇性的還原羰基生成順式的(2R，4S)-N-保護基-4-羥基哌啶-2-甲酸酯(VI)；

(6)化合物(VI)的羥基進行磺酰化生成順式的(2R，4S)-N-保護基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，

其中R₄為甲基、三氟甲基、苯基或取代的苯基；

(7)化合物(VII)與甲基金屬試劑發生SN2反應生成反式(2R，4R)-N-保護基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)；

(8)化合物(VIII)經氨基保護基、羧基保護基的脫除后最終生成目標產物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。

2.如權利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(II)的制備是在酰化劑的作用下進行的，所用的酰化劑為氯化亞砜、草酰氯、乙酰氯或三氯氧磷。

3.如權利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VI)的制備是化合物(V)在還原劑作用下進行的，所用的還原劑為二異丙基氫化鋁、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷絡合物、三氟化硼乙醚與硼氫化鈉組合、手性硼雜惡唑烷與硼烷的組合或鈀碳氫氣體系。

4.如權利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VII)由化合物(VI)與磺酰化試劑反應得到，所用的磺酰化試劑為甲磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。

5.如權利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VIII)是在化合物(VII)與甲基金屬試劑作用下制備的，所用的甲基金屬試劑為甲基溴化鎂、二甲基鋅、二甲基銅鋰或甲基鋰。

6.如權利要求1所述制備化合物(I)的方法，其特征在于對化合物(VIII)中的氨基和羧基的保護基進行脫除，所用的保護基的脫除試劑為以下一種或者兩種的混合：鈀/碳/氫氣體系、鹽酸、三氟乙酸、甲酸。