[發明專利]一種芒果苷元結晶Ⅰ及其制備方法

有效

• 申請號: 201110143291.6
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102807548A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 張偉;李鵬輝;龔云麒;高小惠;廖榮;楊兆祥
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P3/10;A61P3/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種芒果苷元結晶I和制備該結晶的方法以及藥劑學上可接受的載體。?

背景技術

芒果苷元，英文名Norathyriol，英文化學名：9H-Xanthen-9-one，1，3，6，7-tetrahydroxy-，CAS號為：3542-72-1，分子式C₁₃H₈O₆，分子量260.2，其化學名稱為：1，3，6，7-四羥基雙苯吡酮，結構式如式I所示。?

式1：芒果苷元結構式?

芒果苷元主要存在于以下植物中：1.蹄蓋蕨科(Athyriaceae)中囊蹄蓋蕨Athyrium?mesosorum地上部分脆囊鏈藻(Cystopteris?fragilis)；2.龍膽科(Gentianaceae)柳葉雙蝴蝶(Tripterospermum?lanceolatum(Hyata))；3.金絲桃科(Hypericaceae)斑狀金絲桃(Hypericum?maculatum)貫葉金絲桃(Hypericum?perforatum?Linn.)；4.鳶尾科(Iridaceae)黑色鳶尾(Iris?nigricans?Dinsm.)根莖(收率：0.00024％)；5.桑科(Moraceae)Chorophora?tinctoria?Gaud.根。?

中國專利“芒果苷元對PTP1B的抑制活性及其應用”(申請號：CN200910184185.5)公開了芒果苷元對蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性測定、改善胰島素抵抗作用及在治療PTP1B相關疾病藥物中的應用。通過體外酶抑制實驗證明，該發明證實芒果苷元是重組人源蛋白酪氨酸磷酸酶1B的競爭型抑制劑，IC50值為9.2μM；通過動物實驗證明，芒果苷元可使C57BL/6正常小鼠、ob/ob糖尿病模型小鼠對胰島素的敏感性明顯改善，降低實驗動物血糖。結論證明芒果苷元是?PTP1B的新型抑制劑，可作為潛在的先導化合物，可在制備治療胰島素抵抗相關抗糖尿病和肥胖癥等代謝綜合征、腫瘤和其他與PTP1B相關疾病的藥物中應用。?

吳瑋峰發表的“芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究”論文中報道了芒果苷元對糖尿病部分靶點的活性強于芒果苷，因此合成了不同的取代苷元，并且根據藥物分子設計中的結構拼合原理對芒果苷元進行結構修飾，共合成化合物40個。其中38個化合物為首次報道，并通過HNMR，MS，IR元素分析等確認。對合成的目標化合物進行了多種模型的藥理活性篩選，初步的體外藥理篩選結果表明：該類化合物對糖尿病的DPP-IV靶酶有一定的生物活性；并發現了4-位磺酰胺類化合物對膽固醇酰基轉移酶(ACAT1和ACAT2)具有較強的抑制活性；1，3位羥基芐基化衍生物有較好的腫瘤細胞抑制作用。通過計算機輔助藥物設計等手段對其構效關系進行了研究，總結出在該結構中引入間位取代苯基哌嗪可顯著增抗糖尿病活性。?

有關芒果苷元的合成工藝在Hayashi?T，et?al.JP?0782263(1995，12pp)和Rin?T?N，et?al.JP?04368379(1992，13pp)有公開。?

中國專利“芒果苷元及其制備純化方法和應用”(申請號：CN200810196777.4)公開了從芒果苷合成芒果苷元(norathyriol)的方法、純化以及其在降血糖藥物中的應用。該發明通過動物實驗證明，芒果苷元可使C57BL/6正常小鼠IGTT有明顯改善；同時芒果苷元可提高C57BL/6正常小鼠體內葡萄糖誘導的胰島素分泌量，說明芒果苷元可在制備降血糖藥物中應用。該發明還公開芒果苷元的制備方法，以芒果苷為原料，在苯酚和氫碘酸條件下，使得碳-碳鍵斷裂，制備得到芒果苷元粗品，再通過硅膠柱層析分離純化得到芒果苷元的方法使得其產率達12％、純度大于95％。?

芒果苷元作為藥物越來越受科學家關注，開展有關芒果苷元理化性質、晶型、體內外釋放、體內代謝、生物利用度以及給藥形式等研究對于芒果苷元藥效的評價意義重大，但有關芒果苷元晶型的研究尚未見報道。?

發明內容

本發明針對現有的芒果苷元純度低和穩定性差的缺陷，提供一種高純度、高生物利用度、高穩定的芒果苷元結晶I及其制備方法。?

本發明所述芒果苷元結晶I，使用Cu-Kα輻射，λ＝1.5405A，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射光譜特征如下：?