[發明專利]蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片及制備方法

有效

• 申請號: 201110142743.9
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102210710A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 張莉;胡霞;張磊;劉蒙;袁園;仲博;甘學超;陳莉;張嶺
• 申請（專利權）人: 中國人民武裝警察部隊醫學院
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K9/22;A61K47/38;A61K47/32;A61P35/00;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明涉及一種中藥蟾皮的凝膠骨架型緩釋片劑，具體是蟾皮提取物凝膠骨架型緩釋片的制備及其在臨床方面的應用。

背景技術

蟾蜍(toad)，也叫蛤蟆。兩棲動物，體表有許多疙瘩，內有毒腺，俗稱癩蛤蟆、癩刺。在我國分為中華大蟾蜍和黑眶蟾蜍兩種，是一種中醫臨床常用的藥用原動物。早在《神農本草經》、《中華本草》、《名醫別錄》等古代書籍中就有記載。蟾蜍“味辛、性涼，有毒。歸心、肝、脾、肺經”，能“解毒散結，消積利水，殺蟲消疳。主治癰疽，疔瘡，發背，瘰疬，惡瘡，癥瘕癖積，臌脹，水腫，小兒疳積，破傷風，慢性咳喘”。中藥材干蟾皮是去掉內臟后曬干或烘干的蟾蜍，有骨頭、肌肉等結構。而蟾皮是將蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo?bufo?gargarizans?Cantor或黑眶蟾蜍Bufo?melanostictus?Schneider采取蟾酥后，砍頭處死，抓住頸肩處皮膚向后扯剝得到的帶有四肢的袋狀皮膚。經曬干或烘干后皮厚僅0.2～0.3mm，呈皺縮佝攣狀，四肢伸展或扭曲，外表面平滑，內表面有眾多大小不一的痱瘰。質地硬而極堅韌，皮節狀，不易彎折，較難折斷。切斷面平坦，折斷面有纖維相連。孫思邈稱：“蟾蛻(衣)除惡腫，神也。”李時珍《本草綱目》稱：“蟾衣乃其蓄足五臟六腑之精氣，吸納天地陰陽之華寶，如若獲之一，一切惡疾，未有不愈。”

目前提取蟾皮中有效成分的方法大致有兩種：一種是采用水提醇沉的方法，所得產物中水溶性成分較多，含有微量的蟾毒內酯類成分。相關報道有：“華蟾素(蟾皮)提取物生產工藝”(專利申請號200510005277.4)，為安徽金蟾生化股份有限公司研制的華蟾素注射液、口服液、片劑中提取物的制備方法。另一種是采用有機溶劑提取，提取物經色譜柱分離，以不同比例的有機溶劑梯度洗脫。相關報道有：“蟾蜍或蟾酥中三種抗癌化合物的制劑及其制備方法”(專利申請號200610045893.7)，提取產物中酯蟾毒配基、華蟾毒精和蟾毒靈三種成分的總含量≥80％；“一種蟾酥提取物及其制備方法”(專利申請號200710041880.7)，所得上述三種產物的重量百分比≥90％；“蟾皮總堿及其制備和分析方法以及其制劑”(專利申請號200710020339.8)，其中吲哚類總生物堿含量為50％～95％，華蟾酥毒基和酯蟾毒配基的總量為0.02～0.08％，蟾蜍噻寧含量為20％～50％。此種方法提取物中脂溶性有效成分含量較高，但工藝復雜，操作繁瑣，且成本較高；相比之下，第一種方法簡單可行，成本低，且提取產物中有效成分的含量足以滿足臨床需要，容易推廣采用。

現代藥理學研究表明蟾皮提取物具有強心、抗腫瘤、局麻、鎮痛、抗炎等作用。臨床上常用于治療中、晚期腫瘤和慢性乙型肝炎等癥。目前常用劑型有普通片劑、口服液、膠囊劑及注射液等。但這些劑型都存在一定程度的弊端，如普通片劑每日服藥3～4次，每次3～4片，服藥次數多，服藥量大，而腫瘤和慢性乙型肝炎患者都需長期服用此藥物，存在很大的不便，致使患者用藥順應性差。因此，有必要研究一種新劑型，從一定程度上改善現有劑型存在的不足。

口服緩控釋制劑因其能減少服藥次數，降低血藥濃度波動，增強藥物療效，減少不良反應的發生而成為人們關注的熱點。骨架片因其生產成本低廉，工藝簡單，成為最常用的口服緩控釋制劑之一。親水凝膠骨架片是骨架緩釋片中的一種，生產開發周期短，易投入工業化生產，具有很強的實用性，占據上市骨架片的60～70％。親水凝膠骨架片(Hydrophilic?Matrix?Tablet)是以親水性聚合物或天然膠類為骨架材料制成的片劑。可以通過骨架材料遇水或消化液形成的凝膠屏障控制藥物釋放。

由于目前常用的制粒方法為將緩釋片處方中所有的物料混合，添加適量的潤濕劑或粘合劑制粒，這樣制備的中藥緩釋片前期釋藥速度較慢，后期釋藥量不足。在使用中顯效慢，要想獲得有效的治療濃度需時較長，不能達到理想緩釋制劑的要求。

現有研究表明，通過添加致孔劑可以提高緩釋制劑中藥物的釋放速率，增加累計釋放百分率。原理在于致孔劑遇水或消化液溶解，在凝膠層屏障中形成錯綜復雜的孔道，破壞了凝膠的連續性，使水或消化液能滲透進入骨架片中，加快藥物的溶解和擴散，提高骨架材料的水化和溶蝕速度。通常情況下，致孔劑對藥物前期的釋放度影響較小，對后期釋放度影響較大。原因在于，在藥物釋放的初始階段，釋放主要以濃度差為推動力；而當藥物釋放到一定程度，藥物內外的濃度差較小時，影響釋放度的主要因素則由濃度差轉變為藥物本身的骨架結構，即釋藥孔道的多少。此時，致孔劑的作用顯現，緩釋制劑后期釋放量增加。所獲得緩釋制劑釋藥理想。

發明內容