[發明專利]一種穩定的艾塞那肽緩釋微球制劑及制備方法

有效

• 申請號: 201110142532.5
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102198103A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 陶安進;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/22;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所 44248
• 代理人: 胡吉科;韓英杰

技術領域

本發明涉及緩釋微球的藥物制劑領域，尤其涉及艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法。

背景技術

艾塞那肽是從美國西南部大毒蜥唾液中分泌的天然腸促胰島素擬似物，能模擬胰高血糖素樣肽-1（glucagon?like?peptide-1即GLP-1）的作用，從而達到控制血糖的效果，由美國Amylin和Lilly制藥公司共同開發。人工合成的艾塞那肽是首個獲準上市的腸促胰島素擬似物，其新藥上市申請于2005年4月獲美國FDA批準，主要用于改善二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療不理想的2型糖尿病患者的血糖控制。艾塞那肽是一種含有39個氨基酸的多肽，與哺乳動物GLP-1的氨基酸序列只有53%同源；哺乳動物的GLP-1來自小腸L細胞的胰高血糖素原基因；而艾塞那肽不是來自來源于胰高血糖素原基因，因此不能稱為是GLP-1的類似物。但艾塞那肽是胰腺GLP-1受體的一種有效的激活劑，與GLP-1受體具有高度親和性。因此具有與GLP-1相似的生物學作用，故艾塞那肽可稱為腸促胰島素擬似物、GLP-1擬似物或GLP-1R的激動劑。

艾塞那肽注射液已于2005年4月獲得美國FDA批準上市，商品名為Byetta。該制劑已被證實在改善血糖控制及減輕體重方面具有良好效果。但由于艾塞那肽的半衰期僅為2.4小時，為平穩控制血糖，需每日皮下注射給藥兩次，頻繁的注射使患者順應性較差。

發明內容

本發明提供一種能有效延長艾塞那肽在體內作用時間的艾塞那肽緩釋微球制劑，降低了艾塞那肽的給藥頻率。本發明所述的“微球”包括制劑學中類似球形的微囊或顆粒微小的微囊。本發明的艾塞那肽緩釋微球制劑在體外的緩釋周期可達到7-35天。

本發明還提供一種艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法。

本發明的艾塞那肽緩釋微球制劑，包括艾塞那肽、乙交酯丙交酯共聚物，其質量百分比分別為：艾塞那肽0.1%-12.5%，乙交酯丙交酯共聚物77.5%-99%。

乙交酯丙交酯共聚物[poly（lactide-co-glycolide）即PLGA]是有乙交酯和丙交酯以不同比例嵌段共聚而成的一種高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，其最終降解產物是二氧化碳和水。本發明中所述的乙交酯丙交酯共聚物是乙交酯：丙交酯為25:75~75:25的共聚物，其分子量為2000~25000道爾頓，特性粘度為0.1~0.5dL/g。

為了實現艾塞那肽緩釋微球具有理想的載藥量，使其在臨床上應用成為一種可能。發明人對艾塞那肽的理化性質以及處方因素進行研究，結果發現，采用艾塞那肽0.1%-12.5%，乙交酯丙交酯共聚物77.5%-99%的處方制備成緩釋微球，可以實現載藥量為0.5%-9.8%的艾塞那肽緩釋微球，通過改變處方中乙交酯丙交酯共聚物的用量可以對微球的載藥量進行調節，方便臨床用藥。

本發明所述的艾塞那肽緩釋微球制劑還包含質量百分比為0.1-10.0%的保護劑，該保護劑選自人血清白蛋白、明膠、海藻糖、蔗糖、硫酸銨或甘露醇中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。由于艾塞那肽為39肽，在制備過程中會發生構象的改變或降解，已有文獻報道艾塞那肽會形成四聚體，在制備過程中加入上述保護劑，可以提高艾塞那肽的穩定性；同時，由于加入保護劑，降低多肽與該緩釋微球制劑中的所含的其他組分之間的化學相互作用，從而將活性損失減到最小；并且，由于加入保護劑使緩釋微球制劑保持良好的緩釋特性。申請人發現，當保護劑的濃度小于0.1%時，其提高艾塞那肽穩定性的作用較弱，效果不明顯；而當保護劑的濃度大于10.0%時會因為用量過大而導致內水相的密度和粘度增加，所制備的初乳的粒徑會增加，進一步導致最終得到的緩釋微球的粒徑變大，不利于藥物的控制釋放；另外濃度過大反而還會導致艾塞那肽的析出。

發明人在研究過程中發現，保護劑的濃度在0.1-10.0%時，由于加入保護劑可提高艾塞那肽的穩定性；意外的發現，當保護劑的質量百分比為0.1-10.0%時，可增加緩釋微球的載藥量。