[發(fā)明專利]一種聚乙二醇修飾肽藥物制劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110142527.4
• 申請(qǐng)日: 2011-05-30
• 公開（公告）號(hào): CN102210872A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶安進(jìn);張文治;袁建成;馬亞平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K38/19;C07K17/08;A61P7/06
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 44248
• 代理人: 胡吉科;韓英杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多肽藥物制劑和其制備方法，尤其涉及聚乙二醇修飾肽的制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

具有藥理作用的蛋白質(zhì)或多肽可以通過(guò)聚乙二醇（PEG）化提高血清半衰期。通過(guò)聚乙二醇（PEG）化可以降低藥理蛋白質(zhì)的使用頻率。然而，通常蛋白質(zhì)聚乙二醇（PEG）化會(huì)降低蛋白質(zhì)的藥理活性。

近年來(lái)的研究表明，促紅細(xì)胞生成素（EPO）刺激紅細(xì)胞的生成，可用于治療因腎病導(dǎo)致的慢性貧血。許多EPO類似肽已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。然而，?EPO類似肽通常在體內(nèi)有效濃度會(huì)很快降低。通過(guò)對(duì)EPO類似肽進(jìn)行化學(xué)修飾，使之通過(guò)聚乙二醇（PEG）化可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)有效濃度的時(shí)間，并增強(qiáng)抗原性。

本發(fā)明所涉及的聚乙二醇修飾肽即是一種EPO類似肽，進(jìn)行聚乙二醇化，從而延長(zhǎng)該藥物在體內(nèi)有效濃度的時(shí)間，起到治療慢性腎臟衰竭病患的貧血癥狀。

本發(fā)明所涉及的聚乙二醇修飾肽，它的多肽單體具有的分子式為(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRM(MeG)K,它通過(guò)一個(gè)叔胺鍵形成雙體化合物并與聚乙二醇相結(jié)合。它可以用式（I）表示：

（I）

其中

AcG=N-乙酰甘氨酸

G=甘氨酸

L=賴氨酸

Y=酪氨酸

A=丙氨酸

C=半胱氨酸

H=組氨酸

M=蛋氨酸

P=脯氨酸

I=異亮氨酸

T=蘇氨酸

1-nal=1-萘基丙氨酸

V=纈氨酸

Q=谷氨酰胺

L=亮氨酸

R=精氨酸

MeG=N-甲基甘氨酸，又叫肌氨酸

PEG=聚乙二醇

本發(fā)明所提供的聚乙二醇修飾肽藥物制劑液，穩(wěn)定性良好，臨床使用方便，在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的聚乙二醇修飾肽藥物制劑，以解決聚乙二醇修飾肽在制備、儲(chǔ)藏和使用過(guò)程中的水解、放置和貯藏穩(wěn)定性不好的問(wèn)題。

影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素很多，申請(qǐng)人對(duì)聚乙二醇修飾肽濃度、pH值、緩沖劑、防腐劑等因素進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)pH值對(duì)藥物制劑的穩(wěn)定性影響最大。

本發(fā)明聚乙二醇修飾肽藥物制劑的處方如下:

一種聚乙二醇修飾肽的藥物制劑，包含聚乙二醇修飾肽和緩沖劑，所述制劑的pH為4.0至7.0。意外的發(fā)現(xiàn)pH值為5.0至6.0，聚乙二醇修飾肽的穩(wěn)定性最好。更優(yōu)選為5.5。

當(dāng)聚乙二醇修飾肽的藥物制劑的pH值為3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0時(shí)，考察藥物制劑在60℃時(shí)的穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值由3.0增加至6.0是有關(guān)物質(zhì)變化不明顯，而當(dāng)pH值由6.0增加至7.0時(shí)有關(guān)物質(zhì)逐漸增加，但依然可以滿足藥物制劑的穩(wěn)定性和安全性的要求。當(dāng)pH值由7.0增加至9.0時(shí)有關(guān)物質(zhì)急劇增加，表明聚乙二醇修飾肽在pH3.0至7.0的范圍內(nèi)穩(wěn)定性較好，考慮到pH值小于4.0在臨床注射時(shí)會(huì)造成疼痛，病人順應(yīng)性差，故將pH值范圍為4.0到7.0。優(yōu)選為5.0-6.0，更優(yōu)選為5.5。

本發(fā)明中所用的緩沖劑包括醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中的一種或其任意兩種或兩種以上的組合，優(yōu)選醋酸鹽緩沖液。采用此發(fā)明中的處方制備聚乙二醇修飾肽藥物制劑可以極大地提高聚乙二醇修飾肽的穩(wěn)定性，更利于長(zhǎng)期貯存和臨床應(yīng)用，具體數(shù)據(jù)可見(jiàn)表1和表2。

本發(fā)明的聚乙二醇修飾肽藥物制劑中聚乙二醇修飾肽的濃度優(yōu)選的濃度為0.001%至0.1%?w/v,（單位：mg/ml），更優(yōu)選的濃度為0.06%?w/v。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)給藥劑量為0.025、?0.05、?0.1?、0.2、?2、?20?mg/kg時(shí)均可產(chǎn)生藥理作用。采用注射劑給藥時(shí)，注射液的體積需要適宜，一般控制在5ml左右。因此選擇聚乙二醇修飾肽的濃度范圍為0.001%至0.1%?w/v，有利于臨床使用時(shí)給藥劑量的調(diào)整，如果濃度過(guò)低或過(guò)高均不利于臨床給藥。

本發(fā)明的選用的防腐劑為本領(lǐng)域常用的防腐劑，優(yōu)選防腐劑選自間甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞中的任一種或其任意兩種或兩種以上的組合，更優(yōu)選為三氯叔丁醇和間甲酚中的任一種或其組合。本發(fā)明所述的防腐劑的用量為0.001%至1.0%w/v（單位：mg/ml），優(yōu)選0.01%至1.0%?w/v。當(dāng)防腐劑的濃度低于0.001%?w/v時(shí)則防腐效果不明顯，而當(dāng)濃度大于1.0%?w/v時(shí)則會(huì)由于防腐劑本身會(huì)產(chǎn)生藥理作用而影響聚乙二醇修飾肽的臨床應(yīng)用。