[發明專利]一種七葉皂苷衍生物及其鹽的組合物、其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201110142334.9
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102805750A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 韓英梅;夏廣萍;趙娜夏;王玉麗;劉巍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P29/00;A61P7/10;C12P33/00;C07J63/00;C07H15/256
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種新的七葉皂苷衍生物及其鹽的組合物、其制備方法和醫藥用途。

背景技術

七葉皂苷是由傳統中藥娑羅子(Aesculus?chinesis?Bge)以及七葉樹科其他植物的干燥成熟果實中提取的含多酯鍵三萜皂苷混合物，具有抗炎、抗滲出、增強靜脈張力、神經保護等作用。其藥用起源于德國，后在日本、我國以及其他國家得以推廣，目前已有包括靜脈注射劑、片劑、外用等制劑上市。在我國七葉總皂苷以其鈉鹽的形式制成注射劑，適應癥為腦水腫、創傷或手術所致腫脹，靜脈回流障礙性疾病。臨床研究證實七葉皂苷鈉對各種原因引起的水腫有很高的治療價值，但長期使用過程中發現藥物對肌肉和粘膜具有強刺激作用，而且靜脈反復給藥，多于80％的患者出現不同程度的血管條索紅腫、疼痛，甚至血管硬化等血管刺激反應，嚴重影響臨床使用。其不良反應產生機制尚不明確，但現有的分析結果主要歸因于其所含皂苷類成分的溶血作用。

七葉皂苷鈉主要是以A，B，C，D四個皂苷成分組成，其中皂苷A、B稱之為β型，C、D稱為α型。β型是七葉總皂苷中的抗炎活性主體物質，但溶血性和刺激性也很強，治療指數僅為5。有文獻報道，當七葉皂苷中β型和α型比例為6∶4～5∶5時抗炎活性最強而毒性最小，目前市售的靜脈注射用產品中成分比例基本都在此范圍，但仍有靜脈炎等難以克服的不良反應發生。發明專利CN100428940C、CN10018535C公開了七葉皂苷與賴氨酸、谷胱苷肽組合物、CN1158302C公開了精氨酸七葉皂苷、以及CN1974595A、CN1687103A公開了七葉皂苷的氨丁醇鹽。這些發明專利公開的技術路線均以有機堿鹽復合物的形式改善七葉皂苷的血管刺激性，但組合物中活性和毒性物質基礎沒有改變，很難從根本上避免現有的不良反應。

發明內容

本發明針對七葉皂苷類靜脈注射用產品現有的技術局限性，提供一種新的七葉皂苷衍生物組合物，該組合物屬于七葉總皂苷的生物酶水解產物，其抗炎、抗水腫活性強于七葉皂苷，而且具有較好的溶血安全性，有望解決七葉皂苷類產品現有的技術難題。

本發明的藥物組合物是由如下通式結構的化合物組成的：

通式I

通式II

本發明提供藥物組合物中DGE-A占重量百分比為20～50％，和DGE-B占重量百分比為20～40％，通式I和通式II化合物的含量比為9∶1～5∶5。

上述通式I、II中，R是H、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺基或鋰、鈉、鉀、鎂、NH₄⁺基；

本發明的另一個目的是提供上述藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括下述步驟：

a.使用按常規方法制備的七葉皂苷提取物作為原料，往其中加入適當溶劑配制藥液；所述七葉皂苷提取物，其中總七葉皂苷的含量為5-95％W/W，優選20-95％W/W；所述藥液濃度為原料∶溶液＝1∶1-1∶8000g∶ml，優選原料∶溶液＝1∶5-1∶8000g∶ml；所述溶劑選自水、低級醇或含水低級醇，所述低級醇選自碳數為1-3的一元醇；所述藥液中低級醇的最終濃度為1-30％(V/V)，優選5-20％(V/V)。

b.加入水解酶在恒溫下進行水解得到水解液；所述水解酶選自β-糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、橙皮苷酶、纖維素酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、糖化酶、果膠酶、淀粉酶中一種或數種酶的混合物，酶與原料配比為1∶50-200∶1(W∶W)，優選配比為1∶20-200∶1(W∶W)。

c.分離水解產物：水解液經苯乙烯為骨架的大孔吸附樹脂，先用水洗脫1-2個柱體積，后用20-50％的乙醇溶液洗脫1-3個柱體積，最后用70-95％乙醇溶液洗脫1-3個柱體積，收集高濃度乙醇洗脫部分，減壓濃縮至使溶液含少量乙醇或無醇味，見白色沉淀析出。所述水解產物∶樹脂比為0.1∶1-800∶1(mg∶ml)，

d.純化分離得到的產物。

上述制備工藝步驟a中，當原料為水難溶性提取物時，原料需要用適當濃度的低級醇增溶，有助于提高水解效率。增溶劑選自甲醇和乙醇，更優選乙醇。

上述制備工藝步驟b中，所述用于水解的酶，優選β-糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、纖維素酶。所述酶與原料重量配比優選1∶20-200∶1(W∶W)。

上述制備工藝步驟c中，所述水解產物-樹脂優選配比為0.5∶1-400∶1(mg∶ml)。

在本發明的實施方案中，所述水解在20-60℃下恒溫進行12-72小時，優選48-72小時，溶液適合的pH值為4-7。