[發明專利]一種固相納米膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201110142002.0
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102198086A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 高小玲;陳紅專
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/42;A61K47/20;A61K47/24;A61K47/26
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，具體涉及一種固相納米膠束的制備方法及其作為水難溶性藥物載體的應用。

背景技術

隨著組合化學、高通量篩選等技術在藥物研發中的廣泛應用，大量具有活性的候選藥物被設計、合成或發現，其中40％以上的候選藥物屬水難溶性藥物，難以運用常規的制劑技術制備成型，因此往往在產品研發的初期就被拋棄。采用制劑技術提高難溶性藥物的水溶性，提高其生物利用度，無論對于新藥開發，還是改善現有制劑療效，均是迫切需要解決的問題，具有重要的科學和社會經濟價值。

近年來，研究者們采取了各種方法提高難溶性藥物的溶解度，如將藥物制成鹽或前體藥物，減小粒徑，使用潛溶劑，制備固體分散體、環糊精包合物等，已取得了一定的成效，但仍未從根本上解決難溶性藥物口服生物利用度低的問題。微粒給藥系統特別是納米藥物載體如脂質體、自乳化或自微乳化體系、膠束和聚合物納米粒的應用為難溶性藥物的遞送提供了新的技術平臺。然而這些載體仍存在一些問題。脂質體、自乳化或自微乳化體系和膠束均屬液相膠體分散系，內聚力低，膠體與膠體、膠體與溶液之間存在相對快速的物質交換，在稀釋、長期儲存和體內應用后易發生藥物泄露、結晶析出等問題，體內應用個體差異大，食物影響大，生物利用度不可預測。EP0645145使用Cremophor?EL增溶紫杉醇，然而制劑的穩定性差，長期儲存藥物易從膠束中析出。解決該類載體的藥物泄漏問題、提高其抗稀釋效應已成為制備難溶性藥物納米制劑亟待解決的關鍵問題。采用高分子聚合物制備納米粒包載難溶性藥物，可望克服藥物泄露問題，但由于高分子聚合物納米粒疏水段分子量大(通常為幾萬)，成形后內核固化，具有很強的內聚力，擴散自由體積(free?volume?of?diffusion)十分有限，水難以擴散進入，而藥物也難以從載體中溶出，體內應用往往未溶出起效即隨載體被排泄，效果也不理想。因此，如何在液相膠體分散系(脂質傳遞系統、自乳化或自微乳化體系和膠束)和固相納米載藥系統(高分子聚合物納米粒)之間取得平衡，制備得到穩定的、藥物不易泄露卻又有合適的釋放特性的遞藥載體已成為難溶性藥物成功遞送的關鍵。

藥物泄漏或溶出太慢歸根結底就是一個藥物在載體中的擴散速率問題，調整藥物在載體中擴散速率就成為解決難溶性藥物遞送問題的一個關鍵。假設藥物被包載于球形的微米載藥系統(擴散控制性)中，藥物從載體中溶出的擴散速率可表示為：

G(R)≡∂C∂r|r=R,]]>dQdt=-DAG(a)]]>

G(R)表示濃度梯度，G(a)表示半徑為a處的濃度梯度，A表示擴散表面積，D為擴散系數，為擴散速率。對于形狀、大小相似的微米載藥系統，藥物在載體中擴散速率差異主要取決于擴散系數(D)。已知物質在固相中的擴散系數比液相中低約3～4個數量級。由此藥物從固相載體中擴散出的速率顯著低于從液相載體中擴散出的速率。另根據Stokes-Einstein方程，藥物在聚合物骨架中的擴散速率與黏度(η)成反比，即與聚合物的分子量成負相關。因此，通過選擇合適的納米藥物載體的相態、調整載體材料的分子量，可望獲得較理想的體內釋藥行為，為難溶性藥物的遞送提供新的制劑平臺。

發明內容

本發明的目的在于提供由Krafft點不低于體溫(即37℃)的小分子表面活性劑構成的新型納米制劑。在Krafft點溫度以上表面活性劑水溶性大，包載藥物形成膠束，而在室溫或體溫條件下，水溶性降低，膠束轉而以固相納米粒子形式存在，命名為“固相納米膠束”(Solid?Micelle，SM)。