[發明專利]一種高純度丹酚酸A的制備方法

有效

• 申請號: 201110141512.6
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102249920A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 周長新;甘禮社;朱志彬
• 申請（專利權）人: 上海朗薩醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/56;A61P9/00
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王法男

技術領域

本發明屬于植物藥物領域，特別是涉及一種高純度丹酚酸A的制備方法。?

背景技術

丹參是唇形科鼠尾草屬植物，作為我國常用中藥材已有悠久的臨床應用歷史，在心血管疾病的治療中具有重要的地位，其顯著的療效已得到臨床上的廣泛認可。丹參的有效化學成分主要有兩大類：脂溶性丹參酮類化合物和水溶性丹酚酸類化合物。丹酚酸具有廣泛的抗脂質過氧化和清除自由基等作用，在已知酚類化合物中丹參酚酸類化合物的抗氧化活性最強,其中又以丹參酚酸A(簡稱丹酚酸?A)抗氧化活性最強。丹酚酸A具有良好的脂溶和透膜能力，與丹參中大部分酚酸類物質相比，其細胞滲透能力更強，生物利用度更高。因此，丹酚酸A具有很高的藥用開發價值。?

但是，在丹參中的丹酚酸A的天然含量極低(約為丹參藥材的0.01～0.06％)，從丹參中提取丹酚酸A不僅原藥材成本過高，分離純化難度也大，嚴重制約著該產品的研究和開發，成為其產業化的瓶頸。?

?近年來為解決丹酚酸A的來源問題，人們嘗試從丹參中對丹酚酸A進行轉化，發現通過丹酚酸B的降解可以得到一定量的丹酚酸A，而丹酚酸B也是丹參中重要的有效成分。如中國專利200710001055.4公開了一種丹參丹酚酸A的制備方法，是通過對丹酚酸B降解處理而獲得丹酚酸A。由于丹參中還含有重要的脂溶性有效成分如丹參酮IIA、隱丹參酮等，顯然，以犧牲丹參眾多的有效成分而僅僅獲得丹酚酸A的做法不符合科學合理、充分利用資源的理念。此外，丹參這味藥材用途很多，很多中成藥如丹參注射液、復方丹參片、復方丹參滴丸等均需用丹參提取，需要消耗大量的丹參藥材。?

此外，在相關學科學者的研究中指出：丹參的栽培并不很容易，丹參喜生長在氣候溫和、陽光充足、空氣濕潤的地方，生長最適溫度為20~?26℃，最適空氣相對濕度為80%。其根系發達，怕旱又忌澇。丹參種植時宜選擇土層深厚、疏松肥沃、地勢較高、排水良好的砂質壤土地塊種植。平地要作排水溝；山地、嶺地宜選向陽的低山坡，坡度不宜太大，10~30?度較好，土壤pH?值為6.5~7.5?之間。而且丹參不宜連作，通過對1~?4年不同連作年限地塊丹參生長發育情況調查發現，連作嚴重危害丹參生長，主要表現在6~?9月份生長期枯苗率大幅度上升，地上、地下部生長量下降，根系數量、直徑和長度減小，產量降低，根系外觀畸形，有效成分含量降低，這也在一定程度上影響了丹參的產量。?

因此，丹參的栽培狀況以及其眾多的用途注定會使丹參供不應求，近年來丹參的價格飆升已經證明了這一點。要使得丹酚酸A的制備水平達到產業化，必須尋找新的資源來解決丹酚酸A的來源問題。?

發明內容

本發明的目的旨在：提供一種能夠獲取丹酚酸A新來源，以及從中獲得高純度丹酚酸A的制備方法；既解決丹酚酸A的來源問題，同時也提供一種收率高、成本低、制備工藝過程簡單，利于產業化生產高純度丹酚酸A的工藝方法。?

這種高純度丹酚酸A的制備方法，其特征在于：它以紫草為原料，通過水加熱提取及酸調轉化、樹脂吸附、洗脫分離和純化濃縮工序獲得高純度丹酚酸A。?

具體制備方法，包括如下步驟：（1）提取、（2）轉化，（3）分離，（4）純化；?

（1）提取：將藥材紫草根及根莖的切片在溫度為70~100℃的水中加熱至少提取二次，合并過濾后獲得提取液；

（2）轉化：將提取液適度濃縮，并以濃度為0.1~2mol/L的無機酸調節pH值至1-6，在100℃下回流反應；或將濃縮液置于高壓釜中加熱反應，獲得含有高濃度丹酚酸A的轉化液；

（3）分離：將轉化液用填充了非極性、弱極性或中極性大孔吸附樹脂的吸附柱進行吸附，待吸附平衡后，用水進行洗脫除去雜質，然后以水/醇溶劑系統洗脫分離，收集3～5個柱體積后即獲得含丹酚酸A的洗脫液；

（4）純化：將此洗脫液經濃縮后上聚酰胺、葡聚糖凝膠Sephadex?LH-20、MCI?GEL?CHP20P、C4、C8或C18鍵合相硅膠柱制備，以水/醇溶劑系統洗脫，或以液滴逆流色譜純化，收集含有高純度丹酚酸A的流份，經濃縮干燥后得到高純度丹酚酸A產品。

所述步驟（2）中采用的無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一種酸；回流狀態下反應時間為2~24小時；在高壓釜中的加熱反應條件為：溫度101~152℃,壓力0.1~0.5Mpa,反應時間為0.5~12h。?