[發明專利]一種甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制備方法

無效

• 申請號: 201110140885.1
• 申請日: 2011-05-26
• 公開（公告）號: CN102198093A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 馬鳳森;章衛弟;方多鳳
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;杭州海杭生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4375;A61K47/04;A61K47/12;A61P27/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種滴眼液及其制備的醫藥技術領域，具體涉及甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制備方法。

(二)背景技術

眼部細菌感染患者增多，在中國、土耳其等發展中國家近視人數逐漸增多，配戴角膜接觸鏡的發病率為10//100萬～30/100萬，如果根據2/10萬的發病率計算，全世界每年增加10萬個細菌性角膜炎的患者，成為細菌性角膜炎的重要致病因素。

針對眼部細菌感染等引起的眼部結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎等眼部疾患，常用抗感染滴眼液，例如慶大霉素、氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星、卡那霉素、新霉素、多粘菌素β等滴眼液。隨著臨床使用時間的延長和使用頻率的增加，上述藥品對某些細菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等產生了耐藥性與交叉耐藥，使臨床療效受到較大影響。

國內外臨床使用的氟喹諾酮類滴眼液或眼用軟膏如洛美沙星、環丙沙星、氧氟沙星屬于第三代氟哇諾酮類藥物，其中洛美沙星原本對綠膿桿菌的抗菌活性就極弱，而環丙沙星、氧氟沙星對革蘭氏陽性菌的抗菌活性亦不很強，對衣原體、支原體等感染效果更差。此外，這三個藥品有較嚴重的光敏副作用，德國等國家對洛美沙星制劑的使用作出了限制，并在使用說明中及標簽中加上光毒警示語。

甲苯磺酸妥舒沙星屬于第四代喹諾酮類抗菌藥，其原料、滴眼液在日本研制成功并上市，中國有其原料藥生產，未見其滴眼液上市。甲苯磺酸妥舒沙星具有比其它藥物明顯優勢，其一，擴大了抗菌譜、增加了活性，甲苯磺酸妥舒沙星對G^-桿菌的作用，優于氧氟沙星，諾氟沙星、幾乎與環丙沙星相當，環丙沙星對其G^-桿菌的抗菌活性最高。G⁺菌的抗菌活性是目前國際市場上市的所有喹諾酮類藥物中最強的，對金葡菌、肺炎鏈球菌的抗菌活性是環丙沙星和氧氟沙星的4-8倍，對支原體、衣原體、淋病球菌的抗菌作用是環丙沙星和氧氟沙星的8-10倍，甲苯磺酸妥舒沙對衣原體的抗菌活性，幾乎與司帕沙星相當。對革蘭氏陽性厭氧菌的抗菌作用比環丙沙星強2-4倍，比甲苯硝唑強10倍；其二，甲苯磺酸妥舒沙星有更強的滲入細胞的能力；其三，對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌的最小抗菌濃度與最小抑菌濃度相等，其它喹諾酮類抗菌作用屬于濃度依賴性，從一定意義上來，甲苯磺酸妥舒沙星更安全；最后，從藥物設計上來說，甲苯磺酸妥舒沙星更安全，它降低了抽搐的發生。

甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacin?tosilate)，通用名為托氟沙星，CA登錄號為100490-36-6，分子式為C₂₆H₂₃F₃N₄O₆S·H₂O，分子量為594.57，其結構如下：

由于甲苯磺酸妥舒沙星水溶性極差，并且溶液只在低pH值(pH＜2.9)時穩定，而人的眼睛對pH的承受范圍為5.0～9.0，故病人接受性差。因此，如何增加甲苯磺酸妥舒沙星的溶解度及溶液穩定性，并保證甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液在較大的溫度、pH值范圍內和較長的放置時間內不發生渾濁、變質以及溶液保持均一，是本領域急需解決的技術難題。

專利號為ZL?98101222.1的中國專利提供了一種解決上述技術難題的思路，即在復方滴眼液中加入玻璃酸鈉組分，由于玻璃酸鈉的長鏈分子折疊盤繞形成的三維網絡以及分子鏈上等空間距離的聚胺基負電荷基團的相互作用，使夾在其間的喹諾酮類第三代抗菌素保持了良好的溶解性和穩定性，并且使復方滴眼液的滲透壓和pH值與人淚液一致成為可能。

日本專利(特許第3346586號)提供了另一種解決上述技術難題的途徑，即通過添加助溶劑來增大甲苯磺酸妥舒沙星的溶液穩定性，但其缺陷之處在于：該專利單用硼砂緩沖液調節溶液pH值，硼砂用量較大，致使制得的滴眼液穩定性較差。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制備方法，利用十二水合硫酸鋁鉀助溶，增大了甲苯磺酸妥舒沙星在水中的溶解度，通過處方、工藝的篩選優化，解決了現有技術中滴眼液溶解度低及穩定性差的問題。

本發明采用的技術方案是：