[發(fā)明專利]3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110136679.3
• 申請日: 2011-05-25
• 公開（公告）號: CN102796104A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 齊備
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州久盛亞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京中恒高博知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法。?

背景技術(shù)

3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽是一種用于制備西他列汀藥物中間體；磷酸西他列汀片，是一種新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力，Januvia是DPP-4抑制劑類藥物中首種獲批準(zhǔn)的藥物，化學(xué)名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪磷酸鹽，具有廣闊的市場前景。?

3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在合成藥物的過程中起到重要的作用。目前文獻(xiàn)報(bào)道的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成路線為：?

其中從第一步開始反應(yīng)產(chǎn)物較為復(fù)雜，整個(gè)反應(yīng)過程副反應(yīng)較多且后處理較為復(fù)雜，致使產(chǎn)品成本上升，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提出了一種新的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法，此方法起始原料易得，合成路線簡單，沒有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，易于工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法按以下步驟進(jìn)行：?

(1)反應(yīng)器中加入乙醇和水合肼，加熱至58℃，滴加2-氯吡嗪，控溫60-61℃反應(yīng)15小時(shí)，冷至0℃用氫氧化鈉中和PH＝6，20℃攪拌1小時(shí)后用二甲苯稀釋，濃縮，殘留物在20-30℃用二氯甲烷/異丙醇萃取，過濾，濃縮后用甲基叔丁基醚稀釋，冷至0℃下繼續(xù)攪拌2?小時(shí)，過濾沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗滌，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC純度為93.30％；?

(2)反應(yīng)器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷卻至0℃，激烈攪拌下分批加入2，控溫3-5℃，加熱至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反應(yīng)液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp?72-75℃)，混合物在110℃反應(yīng)42小時(shí)，100℃反應(yīng)60小時(shí)，冷卻至20℃，用乙酸鈉作用減壓濃縮至干，用冷24％-27％的氨水調(diào)節(jié)pH至12，過濾洗滌。分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉洗滌，干燥。用短硅膠柱過濾，用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮濾液得到4，HPLC純度為99.1％；?

(3)不銹鋼高壓釜內(nèi)氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入10％鈀碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar壓力下氫化反應(yīng)4.5小時(shí)，過濾洗滌，濃縮，殘留物與氯化氫的乙醇溶液混合，混合液在25℃攪拌1小時(shí)，0℃攪拌2小時(shí)，-15℃下過夜，過濾分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗滌，干燥至恒重，得白色晶體，HPLC純度為99.3％，即為3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽。?

本發(fā)明與以往技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)第一步反應(yīng)使用乙醇替代劇毒物質(zhì)乙腈作溶劑，通過多次驗(yàn)證，選用60～61℃的反應(yīng)溫度，原料進(jìn)行滴加操作，反應(yīng)完全，安全系數(shù)高，后處理將目標(biāo)產(chǎn)物從水相中提取出來，后經(jīng)甲基叔丁基醚析晶，溶劑可回收套用，適合工業(yè)生產(chǎn)放大，產(chǎn)品純度較高，工藝重復(fù)性好；(2)第二步反應(yīng)條件溫和，操作簡便易控，產(chǎn)品收率和HPLC純度較高；而大部分文獻(xiàn)在關(guān)環(huán)時(shí)，溫度要求較低(-20℃)或用惰性氣體保護(hù)，在收率相當(dāng)?shù)那闆r下，本項(xiàng)目能耗和成本更低；(3)第三步反應(yīng)采用鈀碳乙醇體系催化加氫，加氫壓力不高(4bar)，比較安全且反應(yīng)時(shí)間較短(4.5h)，大大提高了反應(yīng)效率；催化劑鈀碳回收后可重復(fù)使用，顯著降低了生產(chǎn)成本，從而避免大部分文獻(xiàn)再次漫長的關(guān)環(huán)過程；上述操作可使目標(biāo)構(gòu)型在產(chǎn)物中占據(jù)主要優(yōu)勢，避免了拆分和多次精制等繁瑣程序。?

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實(shí)施本發(fā)明而了解。?

具體實(shí)施方式

以下本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。?

下面對本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行說明。?

實(shí)施例1?