[發明專利]3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201110136679.3
• 申請日: 2011-05-25
• 公開（公告）號: CN102796104A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 齊備
• 申請（專利權）人: 蘭州久盛亞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

1.一種3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：按以下步驟進行：

(1)反應器中加入乙醇和水合肼，加熱至58℃，滴加2-氯吡嗪，控溫60-61℃反應15小時，冷至0℃用氫氧化鈉中和PH＝6，20℃攪拌1小時后用二甲苯稀釋，濃縮，殘留物在20-30℃用二氯甲烷/異丙醇萃取，過濾，濃縮后用甲基叔丁基醚稀釋，冷至0℃下繼續攪拌2小時，過濾沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗滌，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC純度為93.30％；

(2)反應器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷卻至0℃，激烈攪拌下分批加入2，控溫3-5℃，加熱至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反應液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp?72-75℃)，混合物在110℃反應42小時，100℃反應60小時，冷卻至20℃，用乙酸鈉作用減壓濃縮至干，用冷24％-27％的氨水調節pH至12，過濾洗滌。分出有機相，用飽和氯化鈉洗滌，干燥。用短硅膠柱過濾，用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮濾液得到4，HPLC純度為99.1％；

(3)不銹鋼高壓釜內氮氣保護，加入10％鈀碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar壓力下氫化反應4.5小時，過濾洗滌，濃縮，殘留物與氯化氫的乙醇溶液混合，混合液在25℃攪拌1小時，0℃攪拌2小時，-15℃下過夜，過濾分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗滌，干燥至恒重，得白色晶體，HPLC純度為99.3％，即為3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽。