[發明專利]苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物及制備方法

有效

• 申請號: 201110136293.2
• 申請日: 2011-05-25
• 公開（公告）號: CN102796122A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 肖貽崧;張培權;李聯華;柏祝;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D513/10
• 分類號: C07D513/10;A61P1/00
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物及制備方法。?

背景技術

最早于20世紀70年代，螺環類化合物被發現具有生物活性。經過30多年的研究開發，多種螺環類衍生物已被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成（抗腫瘤）、抗血小板的凝聚（抗血栓）、抗阿爾海默茨病（老年性癡呆）等。磺酰胺螺環化合物結構中由于同時包含氫鍵受體和給體（R₂=?H）。氫鍵受體和給體的同時存在能夠增加底物與靶點的作用機會，因而可能提高底物與蛋白靶點的結合度，達到增加底物活性的作用，已被廣泛證明具有各種各樣的生理活性，最近受到很多關注。以下是部分專利已經公開的并與本項專利技術密切相關的一些示例。?

專利WO96/16951報道了磺酰胺類化合物?1?用來治療老年性癡呆；?

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專利US6172076?報道了含有磺酰胺螺環化合物核心結構的衍生物?2是致癌基因?Ras?蛋白酶的抑制劑，從而起到治療癌癥的作用；?

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?專利?WO2006/123185?報道了磺酰胺螺環化合物?3?通過抑制?Notch?蛋白的表達來達到抗癌效果；?

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專利US20070191336；??US20050288286；??WO2004060306；?WO2006081034?報道了磺酰胺類化合物4,?5用來治療炎癥；?

?。

專利?WO2007081530報道了磺酰胺類化合物?6?用來治療心血管疾病動脈瘤；?

。

胃動力素是一種含22個氨基酸的多肽，它可以促進腸胃蠕動，提高胃腸排空。文獻“藥物化學”（J.?Med.?Chem.?2004,?47,?1704-1708）報道了施貴寶研究所發現螺環化合物7可以模擬代替胃動力素，對治療胃癱瘓具有很好的效果；?

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雖然從上面的例子中我們可以看到在大量的活性化合物中都含有磺酰胺類或磺酰胺螺環化合物結構。然而，尚未發現文獻中有專門合成磺酰胺螺環化合物的研究報道。因此，對于磺酰胺螺環化合物的合成有助于我們發現更多的藥物活性中間體或藥物活性化合物。?

發明內容

本發明的目的是在于提供一種苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物及制備方法。主要解決目前苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物的合成方法沒有文獻報道以及對其藥物活性構效關系進行篩選的技術問題。?

技術方案為：一種苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物，其特征是：結構通式見下式：?

其中R₁、R₂為氫、鹵素、烷基或芳香基,?優選的烷基或芳香基選自C1～C4直鏈或含有取代基側鏈的烷基、取代苯基或取代吡啶基中的一種。

當R₁為溴時，為式II所示的苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物：?

其中R₂為氫、烷基或芳香基,?優選的烷基或芳香基選自C1～C4直鏈、含有取代基側鏈的烷基或取代的芐基中的一種。

當R₂為氫，為式III所示的苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物：?

其中R₁選自氫、鹵素、取代芳基中的一種。

優選的苯并二氫吡喃類磺酰胺螺環化合物為下述化合物：?

I-a:?6-溴-2,2-二甲基螺[苯并二氫吡喃-4-3’-（1,2,5）硫代二唑啉]-4’-酮-S,S-二氧化物

I-b:?6-溴-2,2,5’-三甲基螺[苯并二氫吡喃-4-3’-（1,2,5）硫代二唑啉]-4’-酮-S,S-二氧化物

I-c:?6-溴-2,2,?-三甲基5’-芐基螺[苯并二氫吡喃-4-3’-（1,2,5）硫代二唑啉]-4’-酮-S,S-二氧化物

I-d:?6-溴-2,2,?-三甲基5’-環丙基甲基螺[苯并二氫吡喃-4-3’-（1,2,5）硫代二唑啉]-4’-酮-S,S-二氧化物

I-e:?2,2-二甲基6-苯基螺[苯并二氫吡喃-4-3’-（1,2,5）硫代二唑啉]-4’-酮-S,S-二氧化物