[發明專利]取代的噁唑烷酮化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201110135582.0
• 申請日: 2011-05-24
• 公開（公告）號: CN102796091A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國;李付鸞;陶晶;林松文;鐘學超;崔暢;鄧小兵
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/422;A61P7/02
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及取代的噁唑烷酮化合物，以及它們的制備方法和作為抗血栓劑的用途。

背景技術

血栓是指血液成分在血液流動過程中，在血管或心臟內膜表面形成的一種半凝塊狀物質。血栓形成與心血管疾病密切相關，是威脅中老年人身體健康的重要疾病之一。根據其形成的部位、原因、結構和性質，可將其分為白色血栓、紅色血栓和混合血栓等。促使血栓形成的因素很多，主要有血管內皮損傷、內外凝血系統異常和血流動力學異常等。

隨著血栓形成機制的進一步闡明，針對血栓形成的特點和原因，研究和開發了很多抗血栓形成的新藥，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的藥物，又有溶解血栓的藥物。前者主要是對血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進行溶解，從而消除血栓性疾病對人類造成的危害。

Xa因子抑制劑(FXa?inhibitor，FXaI)，Xa因子是一種對凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。FXaI可選擇性抑制Xa因子，延長凝血時間，減少凝血酶生成而達到抗血栓作用。FXaI與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調整劑量和用藥監控。作用于Xa因子的Xa因子抑制劑可分為間接Xa因子抑制劑和直接Xa因子抑制劑。

隨著人口的老齡化、心血管疾病發病率的增加，預計抗凝血藥的市場結構將發生變化，壟斷半個多世紀的華法林和肝素將逐漸被新一代的直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑所替代。

發明內容

本發明利用藥效團模型等計算機輔助藥物設計手段建立了取代的噁唑烷酮化合物的構效關系模型和藥物篩選模型，在此基礎上設計了一系列全新結構的取代的噁唑烷酮化合物。

本發明的取代的噁唑烷酮化合物作為直接Xa因子抑制劑，其對Xa因子具有高度的選擇性，除可抑制呈游離狀態的Xa因子外還可抑制結合狀態的Xa因子，對血小板聚集沒有直接作用。本發明化合物具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，抗凝效果可預測，無需監控抗凝活性，與食物和藥物相互作用小，臨床使用方便等特點。藥理藥效學試驗表明，本發明化合物既可預防和治療靜脈血栓，又可預防和治療動脈血栓。將本發明的取代的噁唑烷酮化合物或其藥用鹽用作抗血栓劑，用于治療彌散性血管內凝血、肺栓塞、血栓栓塞、心血管病、深靜脈血栓形成、心臟病、腦血管局部缺血等心腦血管疾病和血栓栓塞類疾病。

本發明所述的取代的噁唑烷酮化合物具有如下式I所示的結構：

式I

其中，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂和R₃各自獨立地表示氫或C1-10烷基。

在式I的基礎上進一步優選，本發明所述取代的噁唑烷酮化合物是如下式II結構的化合物：

式II

其中，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂和R₃各自獨立地表示氫或C1-10烷基。

進一步的，上述式I和式II中，R₁優選為氯。

進一步的，上述式I和式II中，R₂和R₃各自獨立地優選為氫或C1-6烷基；更優選為，R₂和R₃相同，且為C1-6烷基；最優選為，R₂和R₃相同，且為C1-4烷基。

本發明通過對先導化合物的構效關系研究，向活性分子引入新的取代基或官能團，合成了幾百個新化合物，進而依照“生物活性的測定”試驗設計，對所有新化合物行初步篩選，依據初篩的結果，再進行結構優化，對初篩得到的新化合物行復篩。用整體動物模型進行評價，進行藥理學、藥效學、毒理學研究，最終確定了本發明中公開的化合物。

具體的，本發明通式的化合物包括但不限于下述幾種取代的噁唑烷酮化合物：

(S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二乙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即式I中R₁為Cl，R₂為乙基，R₃為乙基；

(S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二甲基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即式I中R₁為Cl，R₂為甲基，R₃為甲基；