[發明專利]酞丁安衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110131922.2
• 申請日: 2011-05-20
• 公開（公告）號: CN102786464A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 潘顯道;張培成;楊亞軍;趙立敏
• 申請（專利權）人: 北京協和藥廠;中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;A61K31/4035;A61P35/00;A61P31/12;A61P31/22;A61P27/02
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;任曉航

技術領域

本發明屬于酞丁安類藥物合成技術領域，具體涉及一種新的酞丁安衍生物及其制備方法，含有它們的藥物組合物，及其作為藥物，尤其是作為抗腫瘤和抗病毒藥物的用途。

背景技術

酞丁安(3-酞酰亞胺-2-氧正丁醛雙縮硫代氨基脲，TDA)是中國醫學科學院藥物研究所創制的國內第一個化學合成的抗病毒藥物，其結構如化學式1所示。1984年10月，TDA通過了臨床鑒定，主要用于治療單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒引起的皰疹、沙眼和人乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣等疾病。

化學式1

如化學式1所示，酞丁安(TDA)結構上由三部分組成：N-取代的酞酰亞胺，α-正丁醛酮和雙縮氨基硫脲。由于該化合物水溶性和脂溶性都很差，限制了它在臨床上的應用。現有技術中，人們為解決酞丁安的水溶性問題進行了進一步的結構修飾，合成了多種酞丁安衍生物。專利號為200510137408.4的中國專利(公開日期2007年7月4日)公開了幾種酞丁安衍生物及其制備方法和用途，但是文中并未提及鏈長增加對其生物活性的影響，同時也未提及該酞丁安衍生物是否具有抗腫瘤活性。

發明內容

針對現有技術中所存在的問題，本發明的目的在于提供一種新的酞丁安衍生物，該酞丁安衍生物具有更好的生物活性并具有抗腫瘤活性。

本發明的另一目的在于提供新的酞丁安衍生物的制備方法。

本發明的另一目的在于提供新的酞丁安衍生物及其組合物作為藥物的應用。

為實現以上目的，本發明采用以下技術方案：

本發明一方面涉及通式(I)所示的酞丁安衍生物，

通式(I)中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇相同或不同，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇彼此獨立地代表氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-18的烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、供電子基團或吸電子基團取代的芳基、雜環、炔基、烯基、環烷基、雜原子取代的環烷基、脂肪酰基和芳香酰基；

n為0時，R₅代表鹵素、硝基、氨基、羥基、C2-18的烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、供電子基團或吸電子基團取代的芳基、雜環、炔基、烯基、環烷基、雜原子取代的環烷基、脂肪酰基和芳香酰基。

進一步，優選的通式(I)化合物選自：

3-(4-溴-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(4-溴-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(4-溴-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(3-硝基-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(3-硝基-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(4-溴-酞酰亞胺)-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-2-氧代丙醛雙縮(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亞胺-2-氧代丙醛雙縮[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-2-氧代丙醛雙縮[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-4-苯基-2-氧代正丁醛雙縮(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亞胺-4-苯基-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-4-苯基-2-氧代正丁醛雙縮[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-5-甲基-2-氧代正己醛雙縮(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亞胺-5-甲基-2-氧代正己醛雙縮[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亞胺-5-甲基-2-氧代正己醛雙縮[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]。