[發明專利]苯多烯類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110130562.4
• 申請日: 2011-05-19
• 公開（公告）號: CN102786401A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 穆青;劉濤;謝惠琴;西蒙.吉本斯;卡迪者.奧斯曼
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C49/835
• 分類號: C07C49/835;C07C49/84;C07C45/61;A61K31/12;A61P31/04
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及苯多烯類化合物，具體涉及中藥阿魏中苯多烯類化合物及其制備方法和在制藥中的用途。該類化合物能抑制多藥耐藥金葡菌活性，可制備抗耐藥菌藥物或制劑。?

背景技術

細菌耐藥性一直是困擾臨床感染治療的一大難題。其中，多藥耐藥金葡菌?(Multidrug-resistant?Staphylococcus?aureus，MRSA)?已經成為醫院內最為常見的嚴重感染病菌，有關研究顯示，除對所有內酰胺類抗生素具有耐藥性外，MRSA對大環內酯、氟喏喹酮、四環素等類型的抗生素也都已產生了耐藥性。據報道，MRSA感染遍及全球,成為全世界范圍內引起人類感染性疾病的首要病原菌,其可引起危及生命的疾病如心內膜炎、肺炎、毒素休克綜合征等。另據報道，目前所應用的最強力抗生素萬古霉素?(vancomycin)，其耐藥菌株2002年已經在美國出現；抗耐藥金葡菌的唑啉酮類藥物Linezoid?(Zyvox^?TM)?以及鏈陽菌素類藥物quinupristin/dalfostin合劑2001年投放市場，一年內就出現了耐藥型菌株。近年來由于抗生素的廣泛使用，甚至濫用，病菌耐藥形勢越來越緊迫。在通過限制濫用抗生素以減緩耐藥菌株增長速度的同時，研究新類型、新機制的抗多藥耐藥金葡菌的藥物顯得尤其必要。?

現有技術公開了細菌對藥物產生耐藥性的機制多種多樣，其中有重要意義的耐藥機制是主動外排機制，即由各種外排蛋白系統介導的將藥物從胞內泵出的主動排出過程。金葡菌產生耐藥性的多種機制中，除了具有染色體為40?kb的耐藥基因?(mec?A)?通過編碼甲氧西林接合蛋白?(Penicillin?Binding?Protein,?PBP)?產生對?β-內酰胺的耐藥性之外，還對大環內酯、氟喏喹酮、四環素和季銨鹽分別通過?MsrA^[1],?NorA^[2],?TetK^[3]和QacA^[4]外泵蛋白形成外泵耐藥機制。在這些外泵機制中細菌細胞將普遍使用的大多數類型抗生素藥物分子“泵出”，使得藥物在細胞內的濃度降低而失效，抗生素因此不能在細菌細胞內聚積而產生耐藥性。?

中藥阿魏是傘形科阿魏屬植物的總稱，屬有重要藥用價值的植物資源，具有截瘧、止痢、消積、殺蟲、祛痰、疏風、活血和通經等功能，通常臨床用于治療胃病、風濕病、關節疼痛、消化不良、急性菌痢等疾病^[5]。研究表明，所述的阿魏含有的阿魏酸對N-乙酰轉移酶有較強抑制作用；含有的倍半萜香豆素類化合物古蓬酸，與抗生素配伍使用可以增強抗生素的抗菌作用^[6]；從阿魏根莖中分離的三個倍半萜類化合物對葡萄球菌，枯草芽孢桿菌，胞內分支桿菌等有抑制作用^[7]。因此，研究者認為，從阿魏中尋找新型的天然抗菌藥物值得期待，從中選取具有MsrA，NorA，TetK等外泵蛋白的多藥耐藥金葡菌作為靶標對細菌耐藥性進行研究，是尋找新型耐藥菌抑制劑的一條重要途徑^[8]。?

與本發明有關的現有技術有：?

[1]?Ross,?J.?I.?et?al.?(1990).?Inducible?erythromycin?resistance?in?staphylococci?is?encoded?by?a?member?of?the?ATP-binding?transport?super-gene?family.?Mol.?Microbiol.?4,?1207-1214.

[2]?Ng,?E.Y.W.?et?al.?(1994).?Quinolone?resistance?mediated?by?norA:?physiologic?characterization?and?relationship?to?flqB,?a?quinolone?resistance?locus?on?the?Staphylococcus?aureus?chromosome.?Antimicrob?Agents?Chemother.?38,?1345-1355.

[3]?Guay,G.G.?et?al.?(1993).?The?tet(K)?gene?of?plasmid?pT181?of?Staphylococcus?aureus?encodes?an?efflux?protein?that?contains?14?transmembrane?helices.?Plasmid.?30,?163-166.