[發(fā)明專利]利用碳青霉烯中間產(chǎn)物改善碳青霉烯抗生素的制程、及從制程中回收碳青霉烯的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110129296.3
• 申請(qǐng)日: 2011-05-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102250145A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾偉宏;張文信;張家茂;葉家瑋;郭原良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 展旺生命科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;C07D477/06;C07D477/20
• 代理公司: 北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 金鮮英;馮云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明系關(guān)于一種制備碳青霉烯中間產(chǎn)物的新穎方法，以供有效生成厄他培南(Ertapenem)、美羅培南(Meropenem)與多尼培南(Doripenem)，并提供有效純化及回收碳青霉烯的方法。

背景技術(shù)

碳青霉烯(carbapenem)為眾多廣效性抗生素中可有效治療革蘭氏陽(yáng)性(gram?positive)和革蘭氏陰性(gram?negative)好氧菌(aerobic)和厭氧菌(anaerobic?bacteria)許多種類細(xì)菌感染的抗生素。碳青霉烯自1974年首度從酵素培養(yǎng)分離出至今，此類抗生素已陸續(xù)遭遇抗藥性出現(xiàn)以及新型出現(xiàn)的細(xì)菌所造成問(wèn)題，為解決對(duì)目前醫(yī)藥試劑具抗藥性而持續(xù)出現(xiàn)的細(xì)菌所造成問(wèn)題，新穎的碳青霉烯化合物的研發(fā)有其必要性。

碳青霉烯抗生素中的厄他培南(Ertapenem)是由默克公司(Merck&Co.Inc.)研發(fā)制成商業(yè)化產(chǎn)品：益滿治注射劑()，厄他培南的化學(xué)名為[4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸([4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(3-carboxyphenyl)amino]carbonyl]-3-pyrrolidinyl]-thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic-acid)，可作為靜脈輸注或肌肉注射使用。

1β-甲基碳青霉烯抗生素(1-β-methylcarbapenem?antibiotic)為本發(fā)明中具有如式(II)結(jié)構(gòu)式的厄他培南，此種抗生素系用于治療由無(wú)罹患骨髓炎(osteomyelitis)的糖尿病患者身上該些指標(biāo)性病原菌，所引發(fā)伴隨有中度至重度并發(fā)癥的足部感染；且1β-甲基碳青霉烯抗生素亦可用于治療肺炎(pneumonia)、尿道感染(urinary?tract?infection)、內(nèi)腹部感染(intra-abdominalinfection)、婦科感染(gynecological?infection)皮膚感染、軟組織感染(soft?tissueinfection)、腦膜炎(meningitis)、敗血癥(Septicemia)以及發(fā)燒性白血球過(guò)低癥(febrile?Neutrogena)。

由于1β-甲基碳青霉烯抗生素于臨床應(yīng)用上極具重要性，因此先前技術(shù)已揭示數(shù)種制備該抗生素的合成方法。美國(guó)專利第5,478,820號(hào)與第5,856,321號(hào)系請(qǐng)求制備厄他培南及其鈉鹽的不同方法，其中美國(guó)專利第5,478,820號(hào)的實(shí)施例12揭示利用管柱純化(column?purification)以及冷凍干燥(freeze-drying)技術(shù)分離得厄他培南的制程；美國(guó)專利第6,180,783號(hào)亦提供該抗生素的合成方法，其實(shí)施例1利用疏水性樹(shù)酯(hydrophobic?resin)進(jìn)行純化，接著利用納米過(guò)濾膜(Nanofiltration?membrane，NF膜)進(jìn)行濃縮達(dá)到結(jié)晶濃度，因此該方法需高價(jià)成本以及實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的龐大人力技術(shù)，并且制程時(shí)間長(zhǎng)可能造成產(chǎn)物不穩(wěn)定而損壞。

美國(guó)專利第6,504,027號(hào)提供結(jié)晶狀厄他培南的制備方法，及化學(xué)期刊有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)2005，70，7479-7487也已報(bào)導(dǎo)關(guān)于厄他培的合成制程方法，但利用單一保護(hù)基結(jié)構(gòu)進(jìn)行去保護(hù)步驟，除其步驟更為繁雜且中間體較為不安定外，制程中反應(yīng)條件較嚴(yán)苛且使用物料成本也較高。此外，厄他培南化合物的制備一般會(huì)遭遇產(chǎn)出不需要的副產(chǎn)物、產(chǎn)物不穩(wěn)定性高、合成的復(fù)雜度高、低產(chǎn)量以及隨的而來(lái)的高支出等問(wèn)題。

而在制備厄他培南(Ertapenem)時(shí)，因?yàn)榍笆鎏匦?，損失在母液中的厄他培南(Ertapenem)約有15～20％。而開(kāi)發(fā)一個(gè)母液回收且純化厄他培南(Ertapenem)經(jīng)濟(jì)且有效率的步驟，從大量生產(chǎn)的觀點(diǎn)來(lái)看是有其必要性的。文獻(xiàn)色譜A雜志(J.Chromatogr?A).1079，80-91(2005)當(dāng)中提及數(shù)種操作方法例如高壓管柱層析(HPLC)、極低溫的保存環(huán)境(-70℃)以及長(zhǎng)時(shí)間蒸餾，該些方法都需高價(jià)成本以及實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的龐大人力技術(shù)，要大量回收純化是不易進(jìn)行的。