[發明專利]鄰吡啶酰肼衍生物及其制法和藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 201110129115.7
• 申請日: 2011-05-18
• 公開（公告）號: CN102786469A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 馮志強;陳曉光;田康;李燕;唐克
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D213/86
• 分類號: C07D213/86;A61K31/44;A61P35/00;A61P37/02;A61P25/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

發明領域

本發明涉及式I和II所示的1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-異丙叉肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲和1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-異丙基肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與蛋白激酶有關的疾病如免疫失調和腫瘤疾病方面的用途。

發明背景

最近幾年，由于對酶和其它一些與疾病相關的生物分子的認識的提高，極大地促進了治療疾病的新藥的發現或發展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個大家族，與細胞內各種信號轉導過程的控制有關。由于它們的結構和催化功能的保守性它們被認為從一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶都含有一個相似的250-300個氨基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個磷酰基從一個核苷三磷酸轉移到一個與信號轉導途徑相關的蛋白受體來介導細胞內信號轉導。這些磷酰化事件作為分子開關調節靶蛋白的生物功能，最終被激發對各種細胞外和其它刺激作出反應。激酶存在于多層信號轉導路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號轉導路徑的上游及腫瘤細胞信號轉導路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉導路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及PDGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ERK，能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復制，從而阻礙腫瘤的生長。

Raf激酶是由原癌基因raf編碼的蛋白產物，由648個氨基酸組成，分子量為70000～74000D，其結構中含有3個保守區，分別為CR1(61～194D)、CR2(254～269D)、CR3(335～627D)。CR1位于其分子氨基端，富含半胱氨酸，含有鋅指樣結構，與蛋白激酶C的配體結合區結構相似，是活化的Ras與Raf-1蛋白激酶結合的主要部位。CR2亦靠近氨基端，富含絲氨酸和蘇氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能區。作為Ras/Raf/MEK/ERK通路中的一個關鍵激酶，Raf可通過依賴或不依賴Ras的方式發揮其信號傳導調節作用。作為Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，調節各種細胞功能。一旦該通路發生過度激活，則引起細胞增殖加速與細胞生存期延長，從而導致腫瘤的生成。

研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌編碼蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人類各種癌癥的產生和發展是和來自于蛋白酪氨酸激酶的異常細胞信號傳導有關的，惡性細胞的一個主要特點是酪氨酸激酶活性的增加。因此，抑制酪氨酸激酶的活化或阻斷其信號傳導路徑成為控制腫瘤的新途徑。