[發(fā)明專利]鄰吡啶酰肼衍生物及其制法和藥物組合物與用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110129115.7
• 申請日: 2011-05-18
• 公開（公告）號: CN102786469A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮志強;陳曉光;田康;李燕;唐克
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: C07D213/86
• 分類號: C07D213/86;A61K31/44;A61P35/00;A61P37/02;A61P25/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

1.式I和II所示的1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-異丙叉肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲和1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-異丙基肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲及其可藥用鹽

2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物其可藥用鹽，其特征在于，所述的可藥用鹽選自鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，水楊酸鹽，氨基酸鹽，枸杞酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽。

3.制備權(quán)利要求1的所述化合物的及其可藥用鹽，包括如下步驟：

步驟(a)中以酰肼1為原料，經(jīng)常見的方法與丙酮縮合很容易得到丙叉酰肼2；

步驟(b)中，對羥基苯胺在堿性環(huán)境下通過對丙叉酰肼2中的氯取代醚化得到化合物3；

步驟(c)中，化合物3可通過CDI與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物I；也可與2-氯-4-異氰酸酯基三氟甲基苯通過親核加成反應(yīng)得到脲衍生物I；

步驟(d)中，脲衍生物I被還原給出脲衍生物II。

4.制備權(quán)利要求1的所述化合物的及其可藥用鹽，包括如下步驟：

步驟(a)中，以酯4或酰氯5為原料，與異丙基肼反應(yīng)得到酰肼衍生物7；

步驟(b)中，對羥基苯胺在堿性環(huán)境下通過對酰肼衍生物7中的氯取代醚化得到化合物8；

步驟(c)中，化合物8可通過CDI與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物II；也可與2-氯-4-異氰酸酯基三氟甲基苯通過親核加成反應(yīng)得到脲衍生物II。

5.制備權(quán)利要求1的所述化合物的及其可藥用鹽，包括如下步驟：

步驟(a)中，對羥基苯胺可通過CDI與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物9；也可與2-氯-4-異氰酸酯基三氟甲基苯通過親核加成反應(yīng)得到脲衍生物9；

步驟(b)中，脲衍生物9在堿性環(huán)境下通過對酰肼衍生物7中氯的親核取代醚化得到化合物II；也可在堿性環(huán)境下通過對丙叉酰肼2中氯的親核取代醚化得到化合物I。

6.一種藥物的組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1-2任一項的化合物及其可藥用鹽和制劑學(xué)可接受的載體。

7.權(quán)利要求1-2任一項的化合物及其可藥用鹽的化合物在制備預(yù)防和治療與蛋白激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

8.權(quán)利要求1-2任一項的化合物及其可藥用鹽的化合物在制備預(yù)防和治療與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

9.權(quán)利要求1-2任一項的化合物及其可藥用鹽的化合物在制備預(yù)防和治療與Raf激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其特征在于，所述的與Raf激酶有關(guān)的疾病是腫瘤，免疫失調(diào)、神經(jīng)疾病。

11.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤疾病是肝癌，腎癌，肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，頭頸部癌。