[發明專利]地喹氯銨-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺共軛化合物及其修飾的白藜蘆醇脂質體

無效

• 申請號: 201110123878.0
• 申請日: 2011-05-13
• 公開（公告）號: CN102757555A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 呂萬良;王小星;李陽冰;姚紅娟;居瑞軍;張燕;李若婧;于洋;張亮
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K31/475;A61K31/05;A61K9/127;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

1.式I所示的化合物：

(式I)。

2.式I所示的化合物的制備方法，包括下述步驟：使式II所示的地喹氯銨與式III所示的羧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺進行酰胺縮合反應，得到式I所示化合物；

(式II)

(式III)。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述酰胺縮合反應中所用的反應縮合劑為二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑；所述酰胺縮合反應中所用的催化劑為4-二甲氨基吡啶。

4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述方法還包括將式I所示化合物在水中進行透析純化，并將透析后的液體凍干的步驟。

5.一種線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體，其組成包括：白藜蘆醇和脂材，所述白藜蘆醇和脂材的質量比為1∶20至1∶40；所述脂材由蛋黃卵磷脂、膽固醇和式I所示的化合物組成，三者的摩爾比依次為(63-67)∶(18-22)∶(2-4.35)。

6.根據權利要求5所述的線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體，其特征在于：所述線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體中所述白藜蘆醇和脂材的質量比為1∶20；所述脂材中蛋黃卵磷脂、膽固醇和式I所示的化合物的摩爾比依次為65∶20∶4.35；

所述線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體的平均粒徑為68.82±0.43nm，包封率為96.79±0.26％。

7.制備權利要求5或6所述線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體的方法，包括下述步驟：將權利要求5或6中所述白藜蘆醇和脂材溶于有機溶劑中，旋轉蒸發除去所述有機溶劑，得到脂膜；將所述脂膜用甘露醇溶液水化，再將得到的懸液用超聲或高壓勻質處理，最后用微孔濾膜過濾，即得到所述線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體。

8.權利要求5或6所述的線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體在下述1)或2)中的應用：1)制備預防和/或治療腫瘤藥物；2)制備真核生物腫瘤細胞增殖的抑制劑；3)制備真核生物腫瘤細胞凋亡誘導劑；4)制備真核生物腫瘤細胞的線粒體內細胞色素C釋放誘導劑；5)制備真核生物腫瘤細胞內caspase?9和/或caspase?3活化誘導劑。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于：所述腫瘤為癌，所述癌優選為肺癌，更優選為內源性耐藥肺癌；

所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞為肺癌細胞，優選人肺腺癌A549細胞或多藥耐藥肺癌A549/cDDP細胞。

10.一種抗腫瘤藥物組合物，含有權利要求5或6所述的線粒體靶向性白藜蘆醇脂質體和重酒石酸長春瑞賓脂質體。