[發明專利]阿戈美拉汀中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110123150.8
• 申請日: 2011-05-13
• 公開（公告）號: CN102260180A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 王強;耿玉先;黃河;涂偉;康毅
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C217/60
• 分類號: C07C217/60;C07C213/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體的說，涉及抗抑郁藥品阿戈美拉汀關鍵中間體的合成方法。

背景技術

阿戈美拉汀，化學名為N-[2-(7甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，結構式為：

由法國Servier公司開發，2009年首先在歐洲上市，是首個褪黑素受體激動劑，同時是5-羥色胺2C受體拮抗劑，具有良好的抗抑郁效果，用于成人抑郁癥的治療，特別是對于重度抑郁癥療效明顯，并能夠有效改善患者睡眠。

2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺是制備阿戈美拉汀所需的關鍵中間體之一，其結構式為：

該化合物的制備工藝很大程度上決定了阿戈美拉汀原料藥的質量、收率和成本。文獻中報道了多種此化合物的合成方法，大都含有還原氰基的過程，如200910160308.1公開了合成阿戈美拉汀的新方法，雷尼鎳催化劑作用下將2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈在乙酸酐介質中用氫氣還原得到阿戈美拉汀化合物，此工藝需大量使用氫氣，并且在10-50巴氫氣壓下進行，對生產設備要求較高，具有一定的危險性，且產率較低，不適合工業化生產；200910140338.6公開了一種工業化生產阿戈美拉汀化合物的方法，在鎳的催化作用下，與氫氣發生還原反應，同樣存在上述缺陷；200910244386.X公開了一種阿戈美拉汀的合成方法，2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈經硼氫化鈉還原得2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，此反應避免了使用氫氣，但產物的后處理較繁瑣，需經加酸、脫溶劑、加水、過濾、萃取、調堿、再萃取、水洗、干燥、過濾、脫溶劑等十多步操作才能得到預期產品，收率80％左石，無法滿足大規模工業化生產的要求；201010125681.6公開了一種阿戈美拉汀的合成方法，將氫化鋁鋰和四氫呋喃混合，加入2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈，反應5-24小時，得2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，該方法反應時間長(平均超過12小時)，并且由于氫化鋁鋰還原劑本身反應活性高，反應過程為放熱反應，在四氫呋喃溶劑反應體系中，該反應過程溫度瞬間升高，很容易超過50℃，而當反應體系溫度超過50℃時，氫化鋰鋁易與底物發生副反應，從而增加副反應產物，降低目標反應產物收率，因此通常需要采用外部降溫措施以保持反應體系溫度在50℃以下，該文獻中采用冰浴降溫，但外部控溫效果較差并難以控制，另外，該方法大量使用價格較高的四氫呋喃做溶劑，在反應后期向體系加水后，溶劑回收困難，提高了工業生產過程中的溶劑處理、回收的成本，導致產品成本過高。

發明內容

本發明以氫化鋁鋰作為還原劑，在混合溶劑介質中還原2-(7甲氧基萘-1-基)乙腈得阿戈美拉汀關鍵中間體化合物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，氫化鋁鋰是高活性還原劑，高溫下易與底物發生副反應，由于此反應為放熱反應，當反應原料與氫化鋁鋰混合時，反應體系溫度瞬間升高，副反應相應大量產生，因此控制反應溫度起到至關重要的作用。另外，此反應為氫化鋁鋰中金屬鋰參與的金屬有機反應，需要以醚類溶劑作為反應中間過渡態物質的配體，形成類似配合物的化學結構，從而保證反應順利進行，因此醚類溶劑在該反應中是不可缺少的，但低沸點醚類多為易燃易爆溶劑(比如乙醚)，大量使用存在嚴重安全隱患。結合上述兩個特點，本專利發明人開發了一種適合氫化鋁鋰還原劑的混合溶劑作為反應介質，并限定了混合溶劑中各成分的合理用量比例，使混合溶劑沸點保持在25-50℃，通過溶劑沸騰帶走大部分反應過程中產生的熱量，避免了反應體系過熱導致副反應增加；同時混合溶劑中一定量的醚類保證了其在反應中相應的配體作用，使反應順利進行；另外，此反應時間較短，還原反應在加料后一小時內全部轉化完全，大大縮短了反應周期，提高了生產效率的同時降低了能耗。

本發明提供一種阿戈美拉汀中間體的合成方法，包括如下步驟：

式II化合物在混合溶劑介質中經還原得式I化合物，該還原劑為氫化鋁鋰，混合溶劑為鹵代烷和醚類的混合物；

式II化合物可用常規化學反應獲得，如式II可通過200510007756.X中所述通過7-甲氧基-1-四氫萘酮與氰基乙酸在催化劑作用下縮合而成，也可通過200510071623.9中所述的通過2-(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈在烯丙基化合物存在下與氫氣催化劑反應而成；

所述混合溶劑選擇沸點較低的鹵代烷化合物，可為二氯甲烷，1，1-二氯乙烷，氯仿，1-氯丙烷，2-氯丙烷，溴乙烷中的一種或幾種，優選二氯甲烷；

所述混合溶劑醚類為低沸點醚，可為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或幾種，優選四氫呋喃；