[發明專利]星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及制備方法

無效

• 申請號: 201110119598.2
• 申請日: 2011-05-10
• 公開（公告）號: CN102268137A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 侯晶晶;龍麗霞;何立剛;原續波;盛京
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08F120/34;C08G63/85;C08G63/08
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬分子生物醫藥材料領域，具體涉及一種可用于同時傳遞化療藥物與基因的星形聚合物的制備方法。

背景技術

聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，是一種無毒、無刺激性的完全生物降解材料，其主鏈含有不穩定易被水解或酶解的化學鍵，在體內降解為乳酸能參與人體代謝，易從體內排出而不積蓄，具有低的免疫原性和良好的生物相容性，可安全用于體內，因此，常被用作可生物降解的藥物載體。

甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)是一種多功能的水溶性單體，具有烯烴、胺類化合物的特性，可用作非水分散性抗靜電劑、含氯聚合物穩定劑、乳化劑以及陽離子沉淀劑等。以DMAEMA為單體可以合成大小和價態均一的聚合物分子，由其制備的高聚物PDMAEMA在水溶液中顯示出pH和溫度響應性及良好的生物相容性。PDMAEMA分子結構中同時存在親水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基基團，且兩類基團在空間結構上互相匹配，當體系溫度或pH改變時可造成氫鍵的形成與破壞，從而產生了高分子相態的變化。

聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作為基因載體，能很好地親合DNA，在不同細胞中起媒介傳遞作用，而且它也是一種有效的轉染體。它可以保護質粒被核酸酶降解，并且細胞轉染時與細胞膜的反應較小，具有生物相容性、抗凝血功能，可以廣泛地用在藥物靶向和緩釋、DNA傳送載體及生物相容性材料等方面，因此它在生物醫學材料上有著廣闊的的應用前景。

兩親性嵌段共聚物在水中溶解后可自發形成由親水性外殼和疏水性內核組成的高分子膠束，膠束直徑在納米級范圍(＜200nm)，疏水嵌段組成的核可以用作微藥庫，完成對藥物的增溶和包裹。由于大多數藥物是疏水的，它們可以通過化學鍵合或者物理包埋的方式結合到膠束的核內，形成納米聚合物膠束載體系統。

發明內容

本發明的目的是提供一種星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的制備方法，其結合開環聚合法、原子轉移自由基聚合法和點擊化學法，合成了星形兩親性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，是一種親水鏈段含陽離子基團的星形兩親性聚合物。該共聚物核可以包載疏水性化療藥物，帶陽離子基團的鏈段可以靜電復合基因，從而實現化療藥物與基因的同載。

所述共聚物的結構式如下：

其中：

本發明的技術方案：星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的制備方法，可以采用如下步驟：

a)端炔基PDMAEMA的合成

取0.1～10ml丁炔醇和0.1～15ml?2-溴異丁酰溴溶于1～100ml二氯乙烷中，加入0.1～5ml三乙胺，冰浴條件下反應1～5h，合成了端炔基小分子引發劑；取1～10g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引發劑]/[CuBr]/[配體]＝1∶0.1～10∶0.1～20配比，再加入前面合成的含端炔基的引發劑、催化劑溴化亞銅和1，4，7，10，10-六甲基三亞乙基四胺(HMTETA)，在無水無氧的條件下，聚合溫度為50～80℃，反應15～30小時，反應合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；

以上反應的方程式如下：

b)開環聚合法合成疊氮化聚乳酸

先進行疊氮化三溴新戊醇的制備，取0.1～5.0g三溴新戊醇與0.1～10g疊氮化鈉溶于10～100mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通惰性氣體，在50～80℃下反應1～5d，得到疊氮化的三溴新戊醇；然后取1～10g干燥過的D，L-丙交酯置于反應管中，以疊氮化三溴新戊醇為引發劑，辛酸亞錫為催化劑(催化劑的用量與丙交酯單體摩爾質量比為100～2000∶1)，反應管置于100～150℃下，在惰性氣體氣氛下反應10～15h，開環聚合制備疊氮化的聚乳酸，疊氮化的聚乳酸的¹H-NMR譜圖見附圖1；

以上反應的方程式如下：

c)點擊化學法合成星形PLA-b-PDMAEMA聚合物

按疊氮化聚乳酸/CuBr/配體的摩爾比為1∶3～10∶5～20的比例將疊氮化聚乳酸、溴化亞銅和配體加入到反應管中，再加入過量的含端炔基的PDMAEMA，5～20ml四氫呋喃，將反應管抽真空后置于油浴中30～60℃反應10～20h，合成了AB₃型星形兩親性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，各種臂長的共聚物的¹H-NMR譜圖見附圖2；

以上反應過程如下：