[發明專利]一種維A酸脂肪乳注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201110115619.3
• 申請日: 2011-05-05
• 公開（公告）號: CN102178651A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 張娜;張娟;王麗麗
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/203;A61K47/44;A61K47/34;A61K47/14;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

技術領域

本發明涉及一種維A酸脂肪乳注射液及其制備方法。

背景技術

急性早幼粒性白血病(APL)被認為是最兇險的一種白血病，病人骨髓里積累大量的不成熟的早幼粒細胞，且具有嚴重的出血癥狀。該病的病因已經研究得比較清楚，主要是兩條染色體t(15；17)易位，該易位導致分別定位于染色體15q22和17q21的早幼粒細胞白血病(promyelocytic?leukemia，PML)基因和維A酸受體α(retinoic?acid?receptorα，RARα)基因融合，在結合點就出現一個新的融合基因PML-RARα，它編碼一個融合蛋白，最終導致細胞癌變。

我國是最早開始進行維A酸(ATRA)研究的國家，早期維A酸主要用于急性早幼粒白血病M3型(APL)的治療，起誘導分化作用。1985年，上海血液研究所王振義教授在國際上率先應用維A酸治療APL患者取得成功，80％以上患者可以完全緩解；在臨床上極大地提高了急性早幼粒細胞白血病病人的完全緩解率和長期生存率，使APL成為第一種基本可以被治愈的急性髓細胞性白血病。王振義教授也因此于2011年1月14日獲得2010年度國家最高科學技術獎。維A酸是通過靶向結合到癌蛋白PML-RAR的維A酸受體(RAR)結構域，重新啟動髓系細胞的分化基因調控網絡，從而誘導白血病細胞分化成熟繼而凋亡的，近期該藥也用于肝癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、宮頸癌、中樞神經系統腫瘤等癌癥的治療。

一直以來，維A酸主要以口服給藥方式來治療APL。臨床應用的維A酸制劑主要是維A酸片劑和維A酸膠囊。然而，維A酸的口服制劑在臨床實踐中存在一些缺陷：1)在體內降解快，血藥濃度波動大，生物利用度約為50％，可產生較大不良反應和耐藥性。2)由于維A酸的在水中的溶解度極低，在不同的病人中，維A酸的生物利用度差異很大。3)對于吞咽或吸收困難的病人，及兒童患者來說，也不適合維A酸的口服給藥。

從藥物制劑角度解決上述問題的最有效辦法是研制可以經靜脈直接用藥的靜脈滴注給藥劑型。到目前為止，國內還沒有上市的維A酸注射液用于臨床。維A酸在水中溶解度約為60ng/mL，在正辛醇中溶解度約為300μg/mL，屬于水溶性和脂溶性都很差的藥物，這成為將維A酸制成注射劑的一個主要障礙。國內外進行了大量藥劑學方法研究，主要集中在將維A酸制成β-環糊精包合物和脂質體的研究，均因載藥量低，重現性和穩定性差，或因成本高、工業化規模生產的問題難以解決，而無法予以工業化應用。

Muller等研制開發了一種借助高壓均質技術、無需有機溶劑就能大幅增溶藥物的技術(solubilisation?by?emulsification，簡稱SolEmuls技術)，即將難溶性藥物以微粉或是納米晶體表面活性劑溶液的形式加入空白乳劑中，經高壓乳勻，得到含藥脂肪乳。SolEmuls技術的主要特點在于：(1)均質次數較多，一般高達15～20個循環，遠遠高于普通載藥脂肪乳的2～8次；(2)為了加速藥物溶解，將藥物加至乳劑中之前應先粉碎成納米分散體系；(3)所采用的均質壓力更高。通過這種技術，足夠量的難溶性藥物可以結合到脂肪乳的親脂核內或插入油水界面的乳化膜。Muller等用該法將油水均難溶的藥物卡馬西平、兩性霉素B及伊曲康唑等制成靜脈注射乳劑。

脂肪乳作為藥物載體能增加難溶或不溶性藥物的溶解度，提高藥物穩定性和生物利用度，減小藥物刺激性，使藥物產生靶向性，并且具有很好的耐受性和安全性，是一種成熟且安全的劑型。目前已有多種載藥脂肪乳上市：如地西泮(Diazemuls)、丙泊酚(Diprivan)、全氟碳(Fluosol)、依托咪酯(Etomidat?Lipuro)、前列腺素E1(Liple)復合脂溶性維生素(Vitalipid)、棕櫚酸地塞米松(Limethason)、丁酸氯維地平(Cleviprex)等靜脈注射脂肪乳劑，以及環孢菌素A(Restasis)和二氟潑尼酯(Durezol)眼用脂肪乳劑。

若將維A酸制成載藥脂肪乳注射液，將使維A酸通過脈管內給藥成為可能，但脂肪乳粒子在體循環中容易被網狀內皮吞噬系統(reticuloendothelial-system，RES)識別和吞噬，使得藥物在血中的循環時間較短，不能夠維持有效的血藥濃度。

聚乙二醇是水溶性、無生物活性、無毒、柔軟的線性高分子，價廉易得、可以大規模生產、分子量易于控制、具有良好的物理化學性質。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種維A酸脂肪乳注射液，并提供了其制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：