[發明專利]胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 201110115152.2
• 申請日: 2011-05-05
• 公開（公告）號: CN102766204A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 付剛;龔珉;徐為人;王玉麗;湯立達;任曉文
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K19/00;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

1.一種胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，其特征在于，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽是在如下所示的SEQ?ID?NO?1序列基礎上突變產生的：

⁷HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG³⁶

其中，上述序列氨基酸殘基第9位Asp、16位Gly和/或27位Val發生點突變為Cys，并在C末端添加Cys。

2.根據權利要求1所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，其特征在于，在第16位Gly和/或第27位Val發生點突變；優選地，在第27位Val發生點突變。

3.根據權利要求1所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，其特征在于，所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽選自：

SEQ?ID?NO?2：⁷HAEGTFTSCVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGC³⁷；

SEQ?ID?NO?3：⁷HAEGTFTSDVSSYLECQAAKEFIAWLCKGRGC³⁷；和

SEQ?ID?NO4：⁷HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGC³⁷。

4.一種胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，由權利要求1至3中任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽C末端添加的Cys串聯Exendin-4(31-39)而成，并且所述胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽自身折疊成二硫鍵，所述Exendin-4(31-39)具有SEQ?ID?NO?5所示的氨基酸序列。

5.根據權利要求4所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述二硫鍵由胰高血糖素樣肽-1突變體多肽C末端添加的Cys與SEQID?NO?1序列在氨基酸殘基第9位Asp、16位Gly或27位Val發生點突變成的Cys形成。

6.根據權利要求5所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述二硫鍵由胰高血糖素樣肽-1突變體多肽C末端添加的Cys與SEQID?NO?1序列在氨基酸殘基第16位Gly或27位Val發生點突變成的Cys形成。

7.根據權利要求6所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述二硫鍵由胰高血糖素樣肽-1突變體多肽C末端添加的Cys與SEQID?NO?1序列在氨基酸殘基第27位Val發生點突變成的Cys形成。

8.根據權利要求4至7任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽通過C末端添加的Cys串聯1、2或3個Exendin-4(31-39)。

9.根據權利要求8所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽通過C末端添加的Cys串聯2個Exendin-4(31-39)。

10.根據權利要求4所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽，其特征在于，所述的串聯多肽選自：序列為SEQ?ID?NO?6-14的多肽。

11.權利要求1至3任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽或權利要求4至10任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽在制備用于治療和/或預防糖尿病和/或肥胖癥的藥物組合物中的應用；優選地，所述藥物組合物為注射劑；更優選地，所述注射劑為凍干粉針或溶液注射劑。

12.一種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有權利要求1至3任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽或權利要求4至10任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體串聯多肽。

13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，還含有還包含一種或多種藥學上可接受的載體；

優選地，所述藥學上可接受的載體選自：水溶性填充劑、pH調節劑、穩定劑、注射用水和滲透壓調節劑；

更優選地，所述水溶性填充劑選自以下的一種或幾種：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖；

更優選地，所述pH調節劑為生理可接受的酸、堿和/或鹽，優選選自以下的一種或幾種：

非揮發性酸如枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸或鹽酸，

堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銨，

鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸銨鹽，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫銨鹽；

更優選地，所述穩定劑為選自以下的一種或幾種：EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷等，進一步優選自：焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、精氨酸、聚乙二醇6000、三羥甲基氨基甲烷中的一種或幾種；

更優選地，所述滲透壓調節劑選自氯化鈉和/或氯化鉀。