[發(fā)明專利]STAT3的小分子選擇性抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110114658.1
• 申請(qǐng)日: 2011-05-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102219755A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建新;史志兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D263/62
• 分類號(hào): C07D263/62;C07D263/58;A61K31/423;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 賀翔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種STAT3的小分子選擇性抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來(lái)，由于人口老齡化、工業(yè)發(fā)展及環(huán)境污染等多種因素的影響，癌癥的發(fā)病率也在不斷上升，已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的頭號(hào)殺手，其發(fā)病率僅次于心血管疾病。并且癌癥死亡率高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)導(dǎo)，2008年死于癌癥的人為760萬(wàn)（約占所有死亡人數(shù)的13%）。并且全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，到2030年將超過(guò)1100萬(wàn)。傳統(tǒng)的抗癌藥物已經(jīng)無(wú)法滿足醫(yī)學(xué)要求，雖然近些年來(lái)有一些新型的藥物上市，但仍然無(wú)法滿足不斷增長(zhǎng)的臨床病人的治療需要。因此，開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為藥物研發(fā)的重中之重。

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與激活因子（signal?transducers?and?activators?of?transcription，STATs）是一類由細(xì)胞因子(cytokine)、生長(zhǎng)因子(growth?factor)等多肽配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關(guān)。其家族包含七個(gè)成員，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4，STAT5a，STAT5b及STAT6。研究顯示STATs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成員STAT1、STAT3、STAT5調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

STAT3屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與激活因子STAT蛋白家族的成員，在正常的細(xì)胞中，STAT3的激活是快速而短暫的，但是在人類的多種癌癥中發(fā)現(xiàn)異常激活的STAT3，包括所有的主要癌癥以及一些血液學(xué)腫瘤。體內(nèi)外腫瘤模型也揭示了STAT3通路的異常激活在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的必要性。1998年，Becker等測(cè)定了STAT3β接合DNA的晶體結(jié)構(gòu)（S.?Becker，B.?Groner，C.W.?Müller.?Nature，1998，394：145-151），揭示了STAT3蛋白的關(guān)鍵接合熱點(diǎn)區(qū)域，包括SH2區(qū)域，使得合理設(shè)計(jì)，篩選STAT3抑制劑成為可能。STAT3單體通過(guò)SH2區(qū)域二聚被證明是STAT3激活的關(guān)鍵一步。目前已經(jīng)報(bào)道的STAT3抑制劑均針對(duì)SH2結(jié)構(gòu)區(qū)域，主要包括磷酸化多肽和肽模擬物，小分子有機(jī)化合物。Y*LKTK多肽(Y*代表磷酸化酪氨酸，以下均如此表示)是第一個(gè)STAT3抑制劑，來(lái)源于STAT3本身，其后開(kāi)發(fā)了一系列的磷酸化多肽，例如Y*FKP,?Y*LPQT等。但是，由于磷酸化多肽易代謝，生物利用率差，難以藥用，因此，急需開(kāi)發(fā)選擇性高，活性強(qiáng)的有機(jī)小分子抑制劑。自Berker等公開(kāi)STAT3同源二聚體的X-射線結(jié)構(gòu)以來(lái)，已經(jīng)被用于開(kāi)發(fā)STAT3小分子抑制劑。通過(guò)虛擬篩選、合理設(shè)計(jì)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些小分子STAT3抑制劑，如STA-21,?S3I-201，鄰苯二酚結(jié)構(gòu)衍生物等。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種STAT3的小分子選擇性抑制劑，以實(shí)現(xiàn)使其具有抑制具有異常激活的STAT3活性的細(xì)胞生長(zhǎng)、引起凋亡和/或細(xì)胞周期停滯等功能。

本發(fā)明的另一目的是提供上述STAT3的小分子選擇性抑制劑的制備方法。

本發(fā)明還有一目的是提供上述STAT3的小分子選擇性抑制劑的應(yīng)用。

技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：STAT3的小分子選擇性抑制劑，結(jié)構(gòu)通式包括式I和式II，式I為

，

式II為；

結(jié)構(gòu)通式中，X為O、S或NH，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉為H、鹵素、氨基或被取代的氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、烷氧基或取代的烷氧基，以及雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；在式II中，R₁、R₂、R₃、R₄及R₅不同時(shí)為H，R₁、R₂、R₄及R₅均為H時(shí)，R₃不為Cl。