[發(fā)明專利]一種馬來酸氟吡汀的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110112934.0
• 申請日: 2011-05-03
• 公開（公告）號: CN102241626A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安明;孫新超;張楠
• 申請（專利權(quán)）人: 北京華睿鼎信科技有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及馬來酸氟吡汀的合成新工藝，屬于化學(xué)原料藥的制備技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及的馬來酸氟吡汀是制備鎮(zhèn)痛類藥物的主要成分，其化學(xué)名為2-氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽，分子式：C₁₈H₂₁F₁N₄O₆；分子量：420.4。?

文獻報道的馬來酸氟吡汀的合成路線主要有以下幾種方法：?

1、Von.Bebenburg以對氟苯基溴為起始原料合成對氟芐胺，再與2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶發(fā)生取代生成中間體2-氨基-3-硝基-6-對氟芐氨基吡啶，此中間體經(jīng)催化加氫還原，與氯甲酸乙酯選擇性酰化生成氟吡汀鹽酸鹽，然后加氨水中和，與馬來酸成鹽。?

2、Chot.Yong.M等以1，3-二溴丙烷為起始原料合成2，6-二氯-3-硝基吡啶，經(jīng)2位選擇性氨解、6位對氟芐胺取代合成2-氨基-3-硝基-6-對氟芐氨基吡啶，然后加氫還原濾除催化劑后直接與氯甲酸乙酯發(fā)生酰化得氟吡汀鹽酸鹽，經(jīng)氨水中和，最后與馬來酸成鹽。?

3、JoachimK.sevdclt等合成氟吡汀鹽酸鹽的過程中，對中間體2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶的合成采用連續(xù)操作，加氫還原濾除催化劑后與氯甲酸乙酯發(fā)生酰化得氟吡汀鹽酸鹽，簡便了反應(yīng)操作.?

4、Orth.Winfried等報道了另外一條合成路線。以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶為起始原料，與對氟芐胺發(fā)生取代反應(yīng)生成2-氨基-3-硝基-6-對氟芐氨基吡啶，收率為95.2％，然后加氫還原濾除催化劑后直接與氯甲酸乙酯發(fā)生酰化得氟吡汀鹽酸鹽，?

5、Stefan?Schwoch等報道了一條新的合成路線。以2，3-二氨基吡啶為起始原料，與環(huán)己酮縮合反應(yīng)，在MnO₂的存在下與對氟芐胺偶聯(lián)反應(yīng)，然后還原生成2，3-二氨基-6-對氟芐胺基吡啶，與氯甲酸乙酯發(fā)生選擇性酰化反應(yīng)生成氟吡汀的?鹽酸鹽，氨水中和后再成馬來酸鹽.?

綜合以上合成工藝，Von.Bebenburg等的合成路線操作復(fù)雜，收率很低，影響了其生產(chǎn)規(guī)模，因此制約了馬來酸氟吡汀藥物的推廣使用。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種新的馬來酸氟吡汀的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟：?

1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成?

在反應(yīng)鍋中打入500～1000mL異丙醇，再投入2，6-二氯-3-硝基吡啶50～100g，攪拌至全溶后，25℃下攪拌并通入氨氣，溶液逐漸變濃，生成黃色懸濁液，反應(yīng)約15～20h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全即停止反應(yīng)。過濾，得到黃色晶體。濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體。兩部分黃色晶體用100～200mL水進行洗滌，真空干燥，得產(chǎn)物。mp?195-196℃。?

2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成?

30～50g?2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反應(yīng)釜中，再加入500～1000mL異丙醇。攪拌狀態(tài)下將對氟芐胺30～50mL和三乙胺70～80mL分別滴加至上一步合成的的溶液中，升溫70-80℃回流5～10h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，冷卻，靜置，析出晶體，過濾，得到黃色晶體。濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體。兩部分黃色晶體用100～200mL水進行洗滌，真空干燥，得產(chǎn)物。mp179～181℃。?

3.2，3-二氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成?

高壓釜內(nèi)加入2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶30～50g，蘭尼鎳10～20g和異丙醇250～350mL，充氫氣至2～8MPa，60～80℃下反應(yīng)，補加H2一次，至壓力不再下降，然后再反應(yīng)30～60min，反應(yīng)結(jié)束。?

4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成?

.將步驟3反應(yīng)液溫度降至在30～35℃，氮氣保護，攪拌下快速加入氯甲酸乙酯10～20mL，加入三乙胺30～40mL，滴完后在30～40℃下反應(yīng)5～10h。?

5.2-氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽的合成?

.將步驟4反應(yīng)液在氮氣保護下直接抽濾至攪拌狀態(tài)的100～150mL馬來酸20～30g的異丙醇溶液中，即有大量淺綠色固體析出，抽濾得產(chǎn)物。mp165～170℃。?