[發明專利]一種馬來酸氟吡汀的合成工藝

有效

• 申請號: 201110112934.0
• 申請日: 2011-05-03
• 公開（公告）號: CN102241626A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: 安明;孫新超;張楠
• 申請（專利權）人: 北京華睿鼎信科技有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種馬來酸氟吡汀的合成工藝，包括以下步驟：

1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成

在反應鍋中打入500～1000mL異丙醇，再投入2，6-二氯-3-硝基吡啶50～100g，攪拌至全溶后，25℃下攪拌并通入氨氣，溶液逐漸變濃，生成黃色懸濁液，反應約15～20h，TLC監測反應完全即停止反應，過濾，得到黃色晶體，濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體，兩部分黃色晶體用100～200mL水進行洗滌，真空干燥，得產物；

2)2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

30～50g?2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反應釜中，再加入500～1000mL異丙醇，攪拌狀態下將對氟芐胺30～50mL和三乙胺70～80mL分別滴加至上一步合成的的溶液中，升溫70-80℃回流5～10h，TLC監測反應完全后，冷卻，靜置，析出晶體，過濾，得到黃色晶體，濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體，兩部分黃色晶體用100～200mL水進行洗滌，真空干燥，得產物；

3)2，3-二氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

高壓釜內加入2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶30～50g，蘭尼鎳10～20g和異丙醇250～350mL，通氫氣至2～8MPa，60～80℃下反應，補加氫氣一次，至壓力不再下降，然后再反應30～60min，反應結束；

4)2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

將步驟3反應液溫度降至在30～35℃，氮氣保護，攪拌下快速加入氯甲酸乙酯10～20mL，加入三乙胺20～40mL，滴完后在30～40℃下反應5～10h；

5)2-氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽的合成

將步驟4反應液在氮氣保護下直接抽濾至攪拌狀態的20～30g馬來酸100～150mL的異丙醇溶液中，即有大量淺綠色固體析出，抽濾得產物；

6)精制

稱取馬來酸氟吡汀5.0g，加入60ml的異丙醇，加熱回流溶解，待馬來酸氟吡汀全部溶解后，冷卻，加入活性炭1.5g，繼續加熱回流，30分鐘后停止加熱，濾除活性炭，得清亮濾液，放置室溫后后冰箱中結晶，5小時后過濾，得馬來酸氟吡汀精制品。

2.權利要求1的合成工藝，包括以下步驟：

1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成

在反應鍋中打入500mL異丙醇，再投入2，6-二氯-3-硝基吡啶50g，攪拌至全溶后，25℃下攪拌并通入氨氣，溶液逐漸變濃，生成黃色懸濁液，反應約20h，TLC監測反應完全即停止反應；過濾，得到黃色晶體；濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體，兩部分黃色晶體用100mL水進行洗滌，干燥，得到產品44.3g，收率98.5％，mp179～181℃；

2)2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

45g?2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反應釜中，再加入500mL異丙醇，攪拌狀態下將對氟芐胺45mL和三乙胺75mL分別滴加至上一步合成的的溶液中，升溫75℃回流5h，TLC監測反應完全后，冷卻，靜置，析出晶體，過濾，得到黃色晶體，濾液進行旋蒸，得到另一部分黃色晶體，兩部分黃色晶體用100mL水進行洗滌，干燥，得到產品45.7g，收率91.4％，mp179～181℃；

3)2，3-二氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

高壓釜內加入2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶40g，蘭尼鎳15g和異丙醇300mL，充氫氣至4MPa，65℃下反應，補加H₂一次，至壓力不再下降，然后再反應45min，反應結束；

4)2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成

將上述反應液溫度降至在30～35℃，氮氣保護，攪拌下快速加入氯甲酸乙酯14mL，加入三乙胺40mL，滴完后在35℃下反應5h；

5)2-氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽的合成

將上步反應液在氮氣保護下直接抽濾至攪拌狀態的120mL馬來酸22g的異丙醇溶液中，即有大量淺綠色固體析出，抽濾出馬來酸氟吡汀，用異丙醇重結晶兩次，活性炭脫色，35℃下真空干燥，得到馬來酸氟吡汀精制品28.3g；產率70.6％，純度99.7％，mp165～170℃。