[發明專利]雙核鉑（II）配合物或鉑（II）配合物及其應用

無效

• 申請號: 201110112903.5
• 申請日: 2011-05-03
• 公開（公告）號: CN102260294A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 茍少華;高傳柱;徐剛
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 周靜

技術領域

本發明涉及一種雙核鉑(II)配合物或鉑(II)配合物。?

背景技術

有關鉑類藥物的研究已不再局限于原有的順鉑經典構效模式，目前報道的最具代表性的非經典構型的鉑類藥物有幾種結構類型，如四價鉑配合物、具有空間位阻的鉑配合物、反式鉑配合物、含有鉑-硫鍵的鉑配合物和多核鉑配合物。多核抗腫瘤鉑配合物是一類具有新穎結構的化合物，近期許多研究表明，含有多胺橋鏈的多核鉑配合物顯示了良好的細胞毒活性。橋聯的多核鉑配合物與DNA可以形成遠程的鏈間交叉連接，能跨越四個甚至更多的堿基對與DNA發生多點鍵合，對DNA結構破壞更加嚴重，使得癌細胞難以自我修復并且不易產生耐藥性。已報道的多核鉑類抗腫瘤配合物大多以烷基柔性鏈狀多胺或者以含芳環剛性結構的多胺為橋基，其代表化合物是BBR3464，目前正在進行二期臨床試驗。這些鉑類抗腫瘤藥物突破了經典構效關系的框架，為設計和合成新的鉑類抗腫瘤藥物開拓了思路。?

發明內容

本發明提供一種雙核鉑(II)配合物或鉑(II)配合物，具有新型的結構。?

所述雙核鉑(II)配合物，其結構如式(1a)或式(1b)所示：?

式(1a)????式(1b)?

式(1a)和式(1b)中，R是氫原子或C₁-C₃的烷基，Z為無機酸二價陰離子或有機二羧酸根雙陰離子，星號^*代表手性碳原子，式(1a)和式(1b)所述化合物是具有1R，2R-構型和/或1S，2S-構型的手性異構體。?

優選，Z為硫酸根、草酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、1，1-環丁二酸根、3-羥基-1，1-環丁二酸根或N-芐基-3-氮雜-1，1-環丁二酸根，進一步優選Z為硫酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根，更進一步優選Z為L-酒石酸根。?

優選，R為H或甲基。?

所述鉑(II)配合物，其結構如式(2a)或(2b)所示：?

式(2a)????????式(2b)?

其中，Hal代表Cl^-、Br^-或I^-，R是氫原子或C₁-C₃的烷基，星號*代表手性碳原子，式(2a)或式(2b)所述化合物是具有1R，2R-構型和/或1S，2S-構型的手性異構體。優選，R為甲基。該鉑(II)配合物可以作為制備上述雙核鉑(II)配合物的中間體。?

式(2a)和式(2b)所述化合物可以由以式(3a)或式(3b)所示化合物與四鹵合鉑(II)酸鹽反應得到。?

式(3a)????????式(3b)?

式(3a)和式(3b)所述化合物的制備方法可以根據CN200910027237.8，按照下述已知路線I方法制備的N-單烷基羧酸取代的反式1，2-環己二胺衍生物主要以其羧酸或羧酸的堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)的形式獲得。?

路線I如下所示：?

路線I中，X＝Cl、Br或I；R是氫原子或C₁-C₃的烷基；R’是C_1-4的烷基；M為一價的堿金屬陽離子，如Na⁺、K⁺；星號*代表手性碳原子，式(3a)或式(3b)所述化合物是具有1R，2R-構型和/或1S，2S-構型的手性異構體。?

以式(3a)或式(3b)所示化合物與四鹵合鉑(II)酸鹽(鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，其中鹵離子為氯離子或碘離子)反應，得到式(2a)或式(2b)所述化合物的具體方法是：將四鹵合鉑(II)酸鹽(6.00mmol)和N-單烷基羧酸取代的反式1，2-環己二胺(6.00mmol)混合于50mL水中，室溫避光攪拌過夜，有大量黃色沉淀生成，過濾，分別用少量冷水、無水乙醇、乙醚洗滌，干燥得黃色粉末。?