[發明專利]穩定的含有胸腺肽1衍生物的藥物制劑

有效

• 申請號: 201110112139.1
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102233130A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 王亞里;呂愛鋒;孫長安;孫運棟;王小雷
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司;江蘇豪森醫藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K47/34;A61K47/48;A61P37/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域。具體地說，本發明涉及包含胸腺肽1衍生物儲存穩定的藥物制劑。

技術背景

多肽類藥物目前已廣泛應用于臨床研究或治療過程中。穩定的、高品質的、能夠產業化生產的治療性多肽類藥物制劑，對于研究人員來說，還是一個重大的挑戰。多肽類藥物制劑的穩定性包括：化學穩定性和物理穩定性兩大方面；影響其化學穩定性的因素主要是共價鍵的變化，如水解、脫氨、氧化、消旋或交聯作用；影響物理穩定性因素包括變性、聚集、吸附或沉淀等。

胸腺中包含多種激素，其中胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1都是胸腺激素類的免疫調節劑，具有調節T淋巴細胞發育、分化和成熟的作用，同時能修復受損的T淋巴細胞，在人體免疫系統中發揮著重要作用。胸腺肽是動物胸腺提取物，含有各種胸腺激素，而胸腺五肽和胸腺肽α1是人體胸腺激素中重要的活性組分，由人工合成，有效成分確切，作用機制清楚，無需皮試。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市，在臨床推廣過程中，胸腺五肽由于純度高、質量穩定、療效確切、安全可靠而受到廣大醫患的歡迎；胸腺肽α1：在上世紀末，意大利賽生公司的產品“Zidaxin”已進入我國市場，單獨使用或與抗病毒藥物和抗癌癥藥物聯用具有較好療效，而且在國外也已在30多個國家獲得批準上市。臨床應用證明胸腺肽α1安全性好，幾乎無不良反應，使用前無需皮試。

胸腺肽及胸腺素α1的注射液，在儲存過程中，含量和活性有所下降(Wu?Ying，et?al和Liu?Rui，et?al)；目前，市售多為注射用的胸腺肽及胸腺素α1的凍干粉針，這不僅在臨床上給醫患使用增加了很多麻煩，而且還使得制造成本明顯提高。

因此，采用不同的制備工藝以及加添不同種類的穩定劑，常用于多肽類藥物制劑的開發中，以提高其穩定性。對于非胃腸道制劑來說，儲存期限至少為一年或者更長?？紤]到樣品運輸過程的溫度變化及震蕩情況。因此，有必要改善胸腺素及其衍生物藥物組合物的穩定性。

發明內容

本發明的目的在于提供包含胸腺肽1衍生物、藥學可接受的表面活性劑、穩定劑以及等滲調節劑的儲存穩定的藥物組合物，其中所述組合物的pH范圍為3.0至10.0。

其中，優選地，

所述的胸腺肽1衍生物為PEG修飾的胸腺肽1及其類似物，其濃度選自0.1mg/ml至25.6mg/ml、0.8mg/ml至25.6mg/ml或1.6mg/ml至12.8mg/ml；

所述的表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188，優選聚山梨酯80或泊洛沙姆188；其用量為0.01％至10％，優選0.05％至5％；

所述的穩定劑選自L-谷胱甘肽、L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，優選L-谷胱甘肽；其用量為0.01％至5.0％，優選0.02％至0.5％；

所述的等滲調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇、甘油或木糖醇；

其pH的范圍為3.0至10.0；

還包含藥學可接受緩沖液，可選自磷酸鹽或/和醋酸及其鹽緩沖液，優選醋酸、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或/和磷酸二氫鈉。

在一個實施例中穩定劑的濃度是0.01％至約5.0％；

在另一實施例中穩定劑的濃度是0.2％；

在另一實施例中用到穩定劑是L-谷胱甘肽；

在另一實施例中表面活性劑的濃度為0.01％至約10％；

在另一實施例中表面活性劑的濃度為0.05％至約2％；

在另一實施例中用到的表面活性劑為泊洛沙姆188；

在另一實施例中用到的表面活性劑為Tween80；

在一個實施例中緩沖液的pH值為3.0-10；

在另一實施例中緩沖液的pH值為5-7.5；

在另一實施例中緩沖液的pH值為6.8；

本發明的又一目的在于提供制備所述的藥物組合物的方法，其包括將所述胸腺肽1衍生物溶解并且混合穩定劑和等滲調節劑，經脫碳、冷卻后，再低溫將藥物緩慢溶解的制備過程，

其中，優選地，

所述的溶解是在低溫條件下完成，優選0℃和30℃之間，更優選0℃和20℃之間，更優選0℃和15℃之間；

其pH在3.0至10.0之間，優選4.5至8.5之間，更優選5.0至7.5之間，更優選6.8、7.2或6.5；

其在制備藥物組合物后無菌過濾分裝充氮氣封裝。