[發明專利]普侖司特注射制劑

有效

• 申請號: 201110108008.6
• 申請日: 2011-04-28
• 公開（公告）號: CN102178647A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 姜維平;周艷婷
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥物研究開發有限公司;重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶常捷醫藥化工有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/41;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/10;A61K47/02;A61P37/08;A61P11/02;A61P27/14
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種普侖司特注射制劑，特別是一種小容量的注射制劑。

背景技術

普侖司特(Pranlukast)，化學名稱為4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃及其水合物，是一種白三烯受體拮抗藥，適用于各種哮喘，包括特應型、混合型、感染型、發作型、慢性型和非季節的支氣管哮喘，還可用于過敏性鼻炎、過敏性眼病。普侖司特是白三烯受體拮抗劑(LTRA)，對LTC4、LTD4、LTE4均有顯著抑制，特別是對LTD4(引起人體氣管平滑肌收縮的主要成分)有抑制作用，可減輕淋巴細泡在支氣管黏膜的浸潤，降低支氣管的高反應性，預防高劑量吸入糖皮質激素減量時哮喘的惡化等。

普侖司特的顯著特點是幾乎不溶于水，并且在口服給藥時的生物利用度低。這就嚴格限制了普侖司特藥物劑型的種類及其在治療上的應用。

目前，普侖司特的劑型主要集中在固體制劑上，包括片劑、固體分散體、膠囊等，主要通過添加特定的附加劑、包衣、控制藥物粒度等方式來改善藥物的溶出率、崩解時限、粘性等，以提高普侖司特的生物利用度。如CN1954803中披露的一種包含普侖司特、水溶性聚合物以及表面活性劑的噴霧干燥顆粒，其中普侖司特的平均粒度為0.5-20μm，實驗證明服用該顆粒制備的片劑(含普侖司特100mg)比服用市售的普侖司特制劑(Onon膠囊：一次兩粒膠囊，含225mg普侖司特)的AUC(藥時曲線下面積)高20％或更多，顯示出較高的生物利用率，即達到Onon膠囊一樣的藥效，只需普侖司特的劑量為80mg或更少。在固體制劑中，該文獻方案使用的普侖司特量固然較少，但與注射劑相比(血漿藥物濃度可直接達到100％)，普侖司特的需用量仍很巨大。

JP08-073353和WO99/04790分別公開了兩種普侖司特含水藥物組合物。JP08-073353中公開了一種包含聚乙烯吡咯烷酮或β-環糊精為助溶劑的普侖司特水溶性制劑，其中給出了0.1％普侖司特濃度的滴眼液配方。WO99/04790中披露了包含表面活性劑、纖維素衍生物、水溶性乙烯聚體的普侖司特含水藥物組合物，其中含水藥液的濃度可達0.2％。此兩者同樣存在藥物中普侖司特濃度低的問題，使用時的單位劑量應達幾百毫升。

發明內容

鑒于此，本發明提供了一種普侖司特注射制劑，特別是一種小容量的注射制劑，能有效解決普侖司特溶解度低和徹底克服傳統口服制劑生物利用度低的問題。

本發明的普侖司特注射制劑，是在藥物中可以接受的醇類溶劑中含有有效量的普侖司特和能使其充分轉變為水溶性鹽所需的藥物中允許使用的堿性成分，普侖司特與醇類溶劑的重量比為1∶7～70，優選的重量比為1∶10～40。注射制劑的pH值為3～10，優選pH值為7.0～7.6。

在上述的普侖司特注射制劑中，所說的藥物中可以接受的醇類溶劑可以有多種選擇，如常用的乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG300、PEG400等)、甘油、甘露醇中的至少一種。使用的醇的分子量越大，得到的藥液黏度相應也越大。為進一步增加藥液的穩定性，還可添加藥物中的常用穩定劑，如甘氨酸、肌酐等。在所說醇類溶劑中，優選為乙醇、丙二醇或其組合，有利于進一步提高藥物的安全性和降低成本。

上述制劑中所說的藥物中可以接受的堿性成分，可以選擇在藥物中允許和常用的含胺基的有機堿性成分，或是無機堿性成分。例如，乙胺、二乙胺、三乙胺或苯胺等藥物中可以接受和常用含胺基的有機堿性成分，或選擇如氨水、鈉或鉀的氫氧化堿、鈉或鉀的碳酸鹽、鈉或鉀的碳酸氫鹽等藥物中可以接受和常用無機堿性成分。試驗顯示，為保證普侖司特能充分成鹽，以提高其溶解性能，普侖司特與堿性助溶劑中堿性成分的摩爾比通常在1∶0.5～5范圍內都是可行的，特別以摩爾比1∶1～4為優選。

在上述形式注射制劑的基礎上，根據情況和/或特殊需要，還可進一步加入注射劑中可接受的如局麻劑、保護劑、穩定劑、脫色劑、pH調節劑等其它相應的附加劑成分。

本發明上述普侖司特注射制劑，優選的單位體積劑量為含普侖司特1～10mg/ml的小容量注射制劑。根據裝量要求，可分裝為1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等不同規格的小容量注射劑。例如可分裝為50mg/5ml的規格，按每天用藥100mg計算，只需注射本該注射劑兩支50mg/5ml即可，非常方便。