[發明專利]阿森納平的合成新工藝

有效

• 申請號: 201110106551.2
• 申請日: 2011-04-27
• 公開（公告）號: CN102229613A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發明（設計）人: 肖鋒;樓旭初;張淑彥;龔明明
• 申請（專利權）人: 上海華升生物科技有限公司
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 賈慧琴

技術領域

本發明涉及用于制備抗精神抑郁藥物的阿森納平，即反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a，12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧雜卓并[4,5-C]吡咯的制備方法，及其所涉及的中間體。?

背景技術

阿森納平(asenapine)，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧雜卓并[4,5-C]吡咯的馬來酸鹽是一種具有中樞神經系統抑制活性，且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物。研究已經證實阿森納平馬來酸鹽是一種廣譜高效的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的拮抗劑，具有較強的抗精神病活性，并且可以用于治療抑郁癥。已經有報道描述阿森納平的制劑用于精神病類疾病的臨床治療，因此大規模合成該藥是必需的。?

目前，阿森納平的合成方法已有多篇文獻報道。美國專利US4145434中描述了阿森納平的一般合成方法，其合成路線如下所示：?

在該合成路線中，取代苯乙酸2首先和氯化亞砜（SOCl₂）反應，生成酰氯后與N-甲基肌氨酸甲酯反應生成酰胺化合物3；該酰胺化合物3隨后在叔丁醇鉀（KO^tBu）存在的條件下，在甲苯中閉環得到二酮化合物4；該二酮化合物4在PPA作用下在閉環得到烯酰胺5。然后，在甲醇中，用金屬鎂還原雙鍵得到順式內酰胺cis-6和反式內酰胺trans-6的混合物，二者通過柱層析分離，其中，順式內酰胺占優；然后分別用四氫鋁鋰/三氯化鋁（LiAlH₄/AlCl₃）還原得到順式產物1a和目標的反式產物1，即化合物asenapine。由于順式產物占優，所以本路線收率極低，成本高，不適合工業大生產。

后有文獻報道，通過還原反式酰胺trans-6得到阿森納平，因此化合物trans-6?

??????????????trans-6

成了合成阿森納平的關鍵中間體。

?文獻EP1710241報道了合成化合物trans-6的新方法，其合成路線如下：?

。

本路線的一個缺點是在酰胺甲基化的反應中，仍然會有一部分化合物轉化成了不需要的順式結構。?

而CN101484456,WO2008003460報道：以鄰溴芐溴為原料，在有或無溶劑的條件下與亞磷酸三乙酯反應得到磷酸酯衍生物，再與三甲胺-N-氧化物.二水合物反應得到閉環產物。最后通過烏爾曼反應在閉環得到目標化合物。?

這條工藝的主要問題是：（1）反應總收率不高；（2）有多步反應，例如在三甲胺-N-氧化物的制備過程中，反應進程較難監測等缺點。?

另外，WO2008081010報道以化合物7為起始原料，經雙鍵還原后得到化合物8，化合物8經過經硼氫化鈉還原得到二醇9，隨后在二醇的羥基上引入離去基團后得到化合物10，再和甲胺反應即得到目標化合物。但是由于該方法的中的起始原料化合物7不易得到，因此該反應也難以工業化。?

因此，希望開發一種新的工藝生產阿森納平，新工藝應該具有成本低廉、產率和純度高、易于工業生產且避免使用高毒性的溶劑或試劑等特征。?

發明內容

本發明的目的是提供一種合成阿森納平的新工藝，通過簡單、易于工業化生產的工藝，以較高收率，較低成本，合成了高純度的阿森阿平，從而為阿森納平的臨床應用研究提供可靠的原料。?

為了達到上述目的，本發明提供了一種阿森納平的合成新工藝，該工藝路線如下：?

其中，2-甲氧基-β-硝基苯乙烯11是以鄰溴苯甲醛與硝基甲烷進行縮合反應以高收率制得。

本發明的具體內容為：?

（1）由鄰溴苯甲醛為原料，與硝基甲烷發生縮合反應，高收率的得到化合物11。

（2）將化合物11溶解在有機溶劑中，加入取代的苯乙酸甲酯12，雙鍵加成反應，經TLC檢測反應完成后，加入飽和氯化銨溶液洗滌，濃縮蒸干得到化合物13。所述的有機溶劑選擇異丙醇、四氫呋喃等。?

（3）將化合物13溶解在有機溶劑中，經催化加氫還原硝基，生成的胺基進攻酯基直接閉環，經TLC檢測反應完成后，過濾去除催化劑，減壓濃縮溶劑得到內酰胺化合物14。所述的催化劑選擇，例如鈀碳，雷尼鎳（Raney?Ni）等。?