[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的γ-丁內(nèi)酯聚酮類化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110105091.1
• 申請日: 2011-04-26
• 公開（公告）號: CN102229585A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林厚文;劉香芳;楊帆;郎俊慧;劉彥儒;陳萬生
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種從海洋動(dòng)物海綿中分離到的具有抗腫瘤活性的γ-丁內(nèi)酯聚酮類化合物plakortones?H和J及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

海綿是一種生活在低溫、高壓、高鹽、缺少陽光環(huán)境下的低等多細(xì)胞動(dòng)物，常含有許多結(jié)構(gòu)罕見有具有較強(qiáng)生物活性的代謝產(chǎn)物。能夠?yàn)樘烊凰幬锏难芯刻峁撛谫Y源。簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)屬尋常海綿綱(Demospongiae)同骨海綿目(Hamosclerophorida)多板海綿科(Plakinidae)海綿。已從該屬海綿中分離得到了大量的聚酮類次生代謝產(chǎn)物，其中最具特色的是聚酮類環(huán)狀過氧化物(Rahm?F，Hayes?P.Kitching?W?Metabolites?from?marine?sponges?of?the?genus?Plakortis，Heterocycles?2004，64，523-575)。但至今未見從該屬海綿中分離到具有抗腫瘤活性的γ-丁內(nèi)酯聚酮類化合物plakortones?H和J的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種從中國南海西沙海域的簡易扁板海綿中分離到的新的γ-丁內(nèi)酯聚酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其立體構(gòu)型為3S，4R，5Z或3S，4S，5E。

當(dāng)立體構(gòu)型為3S，4R，5Z時(shí)，為化合物plakortone?H，當(dāng)立體構(gòu)型為3S，4S，5E時(shí)，為化合物plakortone?J。

化合物plakortones?H和J的制備方法如下：

1.制備簡易扁板海綿提取物浸膏

將干燥粉碎后的簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)用甲醇按常規(guī)滲漉提取，得提取液，將提取液減壓濃縮得提取物浸膏；

2.分離純化

1)將上述提取物浸膏分散于水中成混懸液，將混懸液依次用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分別濃縮萃取液，得正己烷提取浸膏、二氯甲烷提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏；

2)將二氯甲烷提取浸膏經(jīng)減壓柱色譜，以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，25∶1，15∶1，5∶1，2∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據(jù)TLC顯色合并相似流份，得到4個(gè)組分Fr.1～Fr.4；

3)對組分Fr.1再次進(jìn)行減壓柱色譜，以石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，3∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據(jù)TLC顯色合并相似流分，得到4個(gè)組分Fr.11～Fr.14；

4)將組分Fr.13反復(fù)進(jìn)行正、反相硅膠柱色譜、凝膠柱色譜，再用高效液相純化，高效液相純化條件為95％甲醇/水，流速2.0ml/min，得化合物plakortone?H和組分Fr.131；

5)將組分Fr.131進(jìn)一步用高效液相純化，高效液相純化條件為85％乙腈/水，流速2.0ml/min，保留時(shí)間66.9min，得到化合物plakortone?J。

經(jīng)鑒定，化合物plakortones?H和J都為γ-丁內(nèi)酯聚酮類新化合物。

體外抗腫瘤試驗(yàn)表明，化合物plakortones?H或J對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116均具有抑制活性，因此可用于制備抗腫瘤藥物。

本發(fā)明為研制新的抗腫瘤藥物提供了新的先導(dǎo)化合物，為開發(fā)利用中國的海洋藥用生物資源具有重要意義。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)描述。

實(shí)施例1.制備化合物plakortones?H和J

1.制備簡易扁板海綿提取物浸膏

(1)制備提取液：

取干燥粉碎后的簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)2.0kg，分別用15L甲醇滲漉提取4次，每次滲漉3天，合并提取液；

(2)制備提取物浸膏

減壓濃縮上述提取液，得到提取物浸膏500g；

2.分離純化

1)將上述提取物浸膏分散于水中成混懸液，將混懸液依次用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分別濃縮萃取液，得正己烷提取浸膏105g；二氯甲烷提取浸膏41g；乙酸乙酯提取浸膏1.2g和正丁醇提取浸膏22g；

2)將二氯甲烷提取浸膏經(jīng)減壓柱色譜，以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，25∶1，15∶1，5∶1，2∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據(jù)TLC顯色合并相似流份得到4個(gè)組分Fr.1～Fr.4；