[發(fā)明專利]一種可藥用的高純度羥苯磺酸鈣的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110105071.4
• 申請日: 2011-04-26
• 公開（公告）號: CN102219715A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭德嵩;李豪;王成霞;仰振球
• 申請（專利權(quán)）人: 北京振東光明藥物研究院有限公司;山西振東制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C309/42
• 分類號: C07C309/42;C07C303/44
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種治療糖尿病眼病的藥物羥苯磺酸鈣的提純方法。

背景技術(shù)：

目前，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，而糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率也隨之增加。糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發(fā)癥。據(jù)報道，在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35％～38％。目前，我國糖尿病腎病也是慢性腎功能衰竭的重要原因。糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變同屬于糖尿病微血管病變，皆存在高血糖的直接毒性作用和氧化應(yīng)激水平增強等，有共同點發(fā)病基礎(chǔ)。

羥苯磺酸鈣(Calsium?Dobesilate，2，5-二羥苯磺酸鈣一水合物)是一種微血管保護(hù)劑，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛細(xì)血管的高通透性和柔韌性，可拮抗誘導(dǎo)血管通透性增加的活性物質(zhì)(如組織胺、5-羥色胺、緩激肽等)、具有改善組織缺血、缺氧狀態(tài)，改善微循環(huán)障礙等作用。主要用于糖尿病微血管病變(視網(wǎng)膜病變和腎小球性硬化癥)，也用于微循環(huán)障礙引起的各種靜脈曲張和痔瘡、潰瘍腿、瘙癢性皮炎等。該藥是目前公認(rèn)較理想的直接用于預(yù)防和治療糖尿病微血管病變的藥物。

羥苯磺酸鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

合成路線按照專利Ger?Offen?2,733,955方法進(jìn)行如下：

但該專利的制備工藝并未介紹產(chǎn)品的純化方法。

按該工藝合成的2，5-二羥苯磺酸鈣粗品中存在氫醌及其氧化產(chǎn)物對苯醌和其他雜質(zhì)，如通過簡單的重結(jié)晶純化方法進(jìn)行精制，不僅需要多次反復(fù)地重結(jié)晶，而且氫醌雜質(zhì)也較難除盡。

本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)試驗發(fā)現(xiàn)，2，5-二羥苯磺酸鈣粗品首先經(jīng)過某種合適的有機溶劑處理后，再通過重結(jié)晶的方法純化，可以制得高純度的適合藥用的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供一種羥苯磺酸鈣的提純方法，該方法包括以下步驟

(1)羥苯磺酸鈣粗品，用有機溶劑處理，

(2)用乙醇水溶液重結(jié)晶。

其中所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或二者的混合溶劑。

且丙酮與乙酸乙酯的比例(V/V)為1∶5～5∶1

優(yōu)選兩者的比例為1∶4-5。

更優(yōu)選兩者的比例為1∶4。

所述乙醇水溶液濃度為60％～95％。

優(yōu)選90％。

實驗一般操作過程為：將對苯二酚與濃硫酸混合，于80℃～100℃攪拌反應(yīng)生成2，5-二羥基苯磺酸，后者再與碳酸鈣反應(yīng)，得羥苯磺酸鈣粗品，該粗品經(jīng)過1∶4～5的丙酮與乙酸乙酯的混合溶劑處理后，再用60％～95％乙醇水溶液重結(jié)晶即得。

采用本發(fā)明的方法，可以有效除去絕大部分氫醌及其他雜質(zhì)，再結(jié)合重結(jié)晶工藝，可以方便地制備適合藥用的羥苯磺酸鈣純品。避免了使用有毒有害、易燃易爆試劑或溶劑的方法，

同時也避免了使用較復(fù)雜操作、苛刻的反應(yīng)條件等工藝。

本發(fā)明的溶劑的使用是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：

合成的羥苯磺酸鈣粗產(chǎn)品分別采用下列不同的溶劑處理后，各樣品中氫醌雜質(zhì)的含量見表1。

表1羥苯磺酸鈣粗產(chǎn)品用不同溶劑處理后各樣品中氫醌雜質(zhì)的含量

以下通過實驗數(shù)據(jù)，進(jìn)一步說明本發(fā)明：

對比例：

按文獻(xiàn)(徐文方于遐等，微循環(huán)營養(yǎng)藥二羥苯磺酸鈣的合成，山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1996)報道的工藝方法，以對苯二酚為起始原料(投料20g)，通過中間體對苯醌、2，5-二羥基磺酸鉀，最后制得羥苯磺酸鈣產(chǎn)品14.2g，以對苯二酚計的總收率為37.2％，批號20100921。經(jīng)HPLC檢測，純度為98.3％。氫醌雜質(zhì)含量1.513％，總雜質(zhì)含量1.689％。檢測結(jié)果見附圖1。

本發(fā)明最優(yōu)選的實施例2的方法：