[發(fā)明專(zhuān)利]一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110104472.8
• 申請(qǐng)日: 2011-04-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102178646A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛長(zhǎng)興;陳開(kāi)軍;曹原湘;向先旭;程亮;胥勤;黃筱萍;李永光;王昌貴;李小鵬;陳艷
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川升和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/513;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/16;A61K47/22;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 成都行之專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 51220
• 代理人: 譚新民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。目前國(guó)內(nèi)上市的制劑劑型主要有注射液和口服制劑，本品口服制劑的生物利用度比注射液差，臨床應(yīng)用替加氟注射液較多一些。

中國(guó)藥典2010年版收載的替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，規(guī)定注射液的pH值范圍為9.5～10.5，并將替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法由中國(guó)藥典2005年版收載的薄層色譜法修改成了檢測(cè)準(zhǔn)確度更高的高效液相色譜法，將有關(guān)物質(zhì)中氟尿嘧啶的限度訂在≤1.0%。國(guó)內(nèi)替加氟注射液現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)一般是將替加氟原料用氫氧化鈉溶液溶解并調(diào)節(jié)注射液的pH值為9.5～10.5，分裝以后經(jīng)100℃熱壓滅菌30分鐘，即得。由于替加氟在水溶液中溶解性極差、穩(wěn)定性差，導(dǎo)致本品在生產(chǎn)高溫滅菌、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中容易出現(xiàn)以下問(wèn)題：第一，在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見(jiàn)異物檢查項(xiàng)不合格。第二，溶液pH值下降快，導(dǎo)致pH值檢查項(xiàng)不合格。第三，經(jīng)過(guò)高溫滅菌后產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的1.0%、溶液顏色變黃，致使產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)和顏色檢查項(xiàng)目不合格。

基于上述原因，采用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的替加氟注射液按照中國(guó)藥典2010年版收載的替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，可能出現(xiàn)可見(jiàn)異物、pH值、溶液顏色、有關(guān)物質(zhì)等多項(xiàng)檢查指標(biāo)不符合規(guī)定。影響了替加氟注射液的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，給臨床用藥和推廣帶來(lái)不便。

國(guó)內(nèi)已公開(kāi)的發(fā)明專(zhuān)利（CN101897633A）“一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法”解決上述問(wèn)題的方案是，在處方中加入碳酸鹽，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)注射液的pH值為10.0，使用活性炭吸附有關(guān)物質(zhì)，產(chǎn)品灌裝后未經(jīng)高溫滅菌。該方案存在的缺陷是生產(chǎn)的替加氟注射液在不經(jīng)過(guò)高溫滅菌的過(guò)程時(shí)，雖然可以解決pH值下降和析晶的問(wèn)題，但產(chǎn)品一旦經(jīng)過(guò)高溫滅菌，則會(huì)出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查不合格。作為注射液產(chǎn)品，不經(jīng)過(guò)高溫滅菌增加了注射液污染細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高。另外，替加氟注射液的有關(guān)物質(zhì)主要是在高溫滅菌和放置過(guò)程中因主藥降解而產(chǎn)生的，在溶液配制過(guò)程中采用活性炭吸附無(wú)法解決產(chǎn)品在高溫滅菌和放置過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)增加的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)，該替加氟注射液更加穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)氟尿嘧啶的含量較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，解決替加氟注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過(guò)程中出現(xiàn)pH值下降、溶液顏色變黃、可見(jiàn)異物檢查不合格、有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的問(wèn)題。

本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種穩(wěn)定的替加氟注射液，主要由替加氟和注射用水制成，所述替加氟注射液的pH值為10.5～12.0。

所述替加氟注射液的組成成分還包括抗氧化劑，所述抗氧化劑的濃度為?1mg～10g/100ml。

所述抗氧化劑為L(zhǎng)-半胱氨酸、亞硫酸鈉、氨基酸和VC棕櫚酸酯中的至少一種。

所述替加氟注射液的組成成分還包括pH值緩沖劑，并且所述pH值緩沖劑的濃度為?1mg～10g/100ml。

所述的pH值緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的至少一種。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。

作為優(yōu)選，本發(fā)明一種穩(wěn)定的替加氟注射液的組成成分還可以包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，并且所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0.5g～10g/100ml。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。氯化鈉用量?jī)?yōu)選為0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均優(yōu)選為5g/100ml～10g/100ml。

上述技術(shù)方案中，“所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種”是指所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可以為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種，也可以為其中任意幾種的組合。

一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法，包括下述步驟：

(1)稱取替加氟1g～100g、抗氧化劑10mg～50g、pH值緩沖劑10mg～50g；

(2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用；