[發(fā)明專利]口服環(huán)孢素A緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110103797.4
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102166201A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐希明;聞曉光;梁雷;張正艮;劉宏飛;余江南
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué);揚子江藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K38/13;A61K47/38;A61P37/06
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種難溶性藥物口服緩釋制劑及其制備方法，特別是一種口服環(huán)孢素A緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

緩/控釋制劑（sustained/controlled?release?preparations）具有降低血濃峰谷現(xiàn)象，減少用藥次數(shù)和毒副作用，提高病人順應(yīng)性等優(yōu)點，臨床應(yīng)用日益廣泛。制備緩/控釋制劑通常需要先將藥物溶解，再加入緩/控釋輔料，采用適當(dāng)?shù)墓に囍瞥删?控釋制劑。水溶性藥物因水中易溶解，易于制成緩/控釋制劑，目前上市的品種較多。對于水難溶性藥物，若利用常規(guī)的緩/控釋技術(shù)制備緩釋制劑，因藥物溶解度小，溶出少，體內(nèi)藥物濃度低，難以維持治療濃度，通常需要先采用增溶技術(shù)增加藥物的溶解度，再以增溶后的物料為原料，制備緩/控釋制劑，即先增溶再緩釋。

難溶性藥物的增溶技術(shù)主要包括：固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、膠束增溶、微乳增溶等。難溶性藥物緩/控釋制劑因釋藥機理的不同可分為：骨架型制劑、滲透泵型制劑、膜控型緩釋制劑、緩釋環(huán)糊精包合物、緩釋固體分散體等類型。固體分散技術(shù)（solid?dispersion,?SD）是提高難溶性藥物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制備緩/控釋制劑的顯著優(yōu)點在于：既可直接制備，又可以先制成速釋型固體分散體，再以速釋型固體分散體為原料，選用緩/控釋材料制備緩/控釋制劑。（參見：馬苗銳，吳謐，張麗霞，固體分散技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用，河南化工，2010，27（1）：3；張惠平，向大雄，羅杰英，劉偉，固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的研究進展，中國藥學(xué)雜志，2007，42（11）：807；Zhen-ping?Wei,Shi-rui?Mao,Dian-zhou?Bi,etal.Dissolution?improvement?of?cisapride?by?solid?dispersion?with?HPMC.Journal?of?Chinese?Pharmaceutical?Science,2004,13(4):254.凝膠骨架性緩釋技術(shù)的顯著優(yōu)點在于制備方法簡單，不需要特殊設(shè)備，輔料易得，價格便宜，制備過程中影響因素少，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

環(huán)孢素A（英文名：Cyclosporine?A,Cyclosporin?A）其化學(xué)名稱為環(huán)［［（E）-（2S,3R.4R）-3-羥基-4-甲基-2（甲氨基）-6-辛烯烷］-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰］，分子式C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂;分子量1202.63，具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)，

環(huán)孢素A是1772年從真菌（Tolypocladium?Inflatum?Gams）中提取出來的一種親脂性環(huán)狀多肽，由11個氨基酸組成，難溶于水，熔點148～151℃。1976年發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A具有免疫抑制作用，是一個較強的免疫抑制劑，1978年開始用于腎移植病人，20世紀(jì)80年代以來被廣泛地應(yīng)用于臨床器官移植，用以提高移植后的存活率，已經(jīng)成為當(dāng)前最主要的免疫抑制劑之一。

環(huán)孢素A目前上市的劑型為軟膠囊、口服液和注射劑，在體內(nèi)遇水發(fā)生乳化，形成微乳，提高了藥物的表觀溶解度，有利于藥物的吸收。中國專利02112110（公開日2003年12月31號）發(fā)明所公開的“含環(huán)孢素A的微乳化預(yù)濃縮口服液”是由環(huán)孢素A、無水乙醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、油酸、丙二醇組成的。用此配方所配制的口服液在水中均勻分散為幾乎透明的微乳溶液。但不足之處在于，其中所含的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油雖然為親脂性藥物的良好載體，但能產(chǎn)生一系列的生物學(xué)及生理學(xué)副作用，如腎毒性、過敏反應(yīng)、高血脂、紅血球聚集、外周神經(jīng)炎等。

中國專利200710026135（公開日2008年2月27日）發(fā)明所公開的“一種環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法”是由環(huán)孢素A、無水乙醇、丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤-80和中鏈脂肪酸甘油三酯置于均質(zhì)乳化鍋中加熱溶解，制成軟膠囊。所制得的軟膠囊能克服環(huán)孢素A的生物利用度低、個體之間生物利用度差異大等不良性質(zhì)。但軟膠囊制備工藝復(fù)雜，在貯存過程中易發(fā)生液態(tài)醇類溶劑透過囊殼揮發(fā)，加快囊殼明膠的交聯(lián)固化反應(yīng)使崩解時限不合格等問題。