[發明專利]一種制備依澤替米貝關鍵中間體的新方法

有效

• 申請號: 201110103365.3
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102531985A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 安榮昌;王偉華;董學軍;李因強;彭少平;蔣勝力;蔡振偉
• 申請（專利權）人: 開原亨泰制藥股份有限公司;上海泓博智源醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 11111
• 代理人: 楊穎;張一軍

技術領域

本發明公開了一種制備依澤替米貝關鍵中間體(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮雜環丁酮的新方法，屬藥物合成領域。

背景技術

依澤替米貝(Ezetimibe)是先靈葆雅公司(Schering-Plough)研發，并于2002年11月上市的一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，用于治療和預防動脈粥樣硬化和高血膽固醇。

化合物I為合成依澤替米貝的關鍵中間體。美國專利US5767115中首先公開了一種依澤替米貝的合成工藝，其關鍵中間體I的合成以II為原料，先在堿性條件下水解為酸III，進一步制成酰氯IV，然后與制得的4-氟苯基鋅試劑在Pd(PPh3)4催化下反應得到。

該路線由中間體II開始需經三步反應才能得到中間體I，路線較長；最后一步偶聯反應需要先制備4-氟苯基鋅試劑，然后在Pd催化劑作用下進行，反應收率受鋅試劑質量影響，成本較高。

CN2006/10150638公開了另一種改進合成工藝，將中間體酰氯(IV)先轉化為Weinreb酰胺，再與格氏試劑反應得到關鍵中間體I。

該方法解決了革除了由鋅試劑和鈀催化劑帶來的工業生產上的不便，收率較為穩定；但仍存在路線過長的問題，增加了工業化的成本。

發明內容

針對上述領域中的缺陷，本發明公開了一種制備(I)的新方法：以中間體(II)為原料，在堿作用下直接與4-氟苯基格氏試劑反應，一步得到關鍵中間體(I)。該方法比以上路線縮短了三步反應，且在反應過程中不使用鋅試劑或鈀催化劑，大大節省了工業生產的成本；采用本方法后處理簡單，純化方便，一步收率可達60％以上，具有極大的工業化生產前景。

一種制備式(I)所示的依澤替米貝關鍵中間體(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮雜環丁酮的新方法，其特征在于：以中間體(II)為原料，在堿性條件下與格氏試劑式(VI)直接反應得到，其中R1為烷基、環烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基，R為羥基保護基團，X為鹵素。

所述堿為有機堿。

所述有機堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。

所述反應為將溶有中間體(II)的溶液滴加到含有格氏試劑和有機堿的溶液中。

所述格氏試劑和有機堿分次補加入到反應體系中。

所述反應在無水非質子性惰性有機溶劑中進行；反應溫度為-78℃到25℃，反應時間為2-24小時。

優選：無水非質子性惰性有機溶劑為苯類、醚類或其組合溶劑，反應溫度為-30到0℃，反應時間為3-12小時。

所述格氏試劑的用量為原料II的1-20倍當量，所述堿的用量為格式試劑的2-5倍當量。

優選：格氏試劑的用量為原料II的的5當量；堿的用量為格式試劑的3倍當量。

所述羥基保護基團為醚類保護基，硅基保護基或酯基保護基。

所述X為Cl，，Br或I。

本發明的方法是采用通式(II)與通式(VI)所述的格氏試劑發生格式反應，由于該格氏反應是在堿性條件下發生的，使其產物控制在酮產物即本發明的目的產物(I)，而沒有繼續發生格氏反應。

本發明采用的化學通式(II)，可以采用Journal?of?Medicinal?Chemistry，41(6)，973-980，1998公開方法制備。

本發明的制備方法可通過以下反應式來所表示：

通式(II)中，R為各種羥基保護基，如醚類保護基：甲基、甲氧基甲基，芐基及各種取代芐基；硅基保護基：三甲基硅(TMS)，三乙基硅(TES)，三異丙基基硅(TIPS)，叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS)等；酯基保護基：乙酰基，苯甲酰基，碳酸酯等。R1為烷基，環烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基。通式(VI)中，X為鹵素，如Cl，Br，I等。

詳細地說，式II與格氏試劑的反應，一般是在無水非質子性惰性有機溶劑中進行。溶劑的選擇原則上，一般為溶解性良好，而且不能與底物反應。本發明中，優先選擇醚類溶劑：如乙醚，甲基叔丁基醚，THF，乙二醇二甲醚；或者苯類溶劑：如苯，甲苯，二甲苯；或者醚類溶劑與苯類溶劑以一定比例的混合溶劑。