[發明專利]一種制備依澤替米貝關鍵中間體的新方法

有效

• 申請號: 201110103365.3
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102531985A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 安榮昌;王偉華;董學軍;李因強;彭少平;蔣勝力;蔡振偉
• 申請（專利權）人: 開原亨泰制藥股份有限公司;上海泓博智源醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 11111
• 代理人: 楊穎;張一軍

1.一種制備式(I)所示的依澤替米貝關鍵中間體(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮雜環丁酮的新方法，其特征在于：以中間體(II)為原料，在堿性條件下與格氏試劑式(VI)直接反應得到，其中R1為烷基、環烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基，R為羥基保護基團，X為鹵素。

2.根據權利要求1所述的新方法，所述堿為有機堿。

3.根據權利要求2所述的新方法，所述有機堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。

4.根據權利要求3所述的新方法，所述反應為將溶有中間體(II)的溶液滴加到含有格氏試劑和有機堿的溶液中。

5.根據權利要求4所述的新方法，所述格氏試劑和有機堿分次補加入到反應體系中。

6.根據權利要求1所述的新方法，所述反應在無水非質子性惰性有機溶劑中進行；反應溫度為-78℃到25℃，反應時間為2-24小時。

7.根據權利要求6所述的新方法，所述無水非質子性惰性有機溶劑為苯類、醚類或其組合溶劑，反應溫度為-30到0℃，反應時間為3-12小時。

8.根據權利要求1所述的新方法，所述格氏試劑的用量為中間體(II)的1-20倍當量，所述堿的用量為格氏試劑的2-5倍當量。

9.根據權利要求8所述的新方法，格氏試劑的用量為中間體(II)的5倍當量；堿的用量為格氏試劑的3倍當量。

10.根據權利要求1所述的新方法，所述羥基保護基團為醚類保護基，硅基保護基或酯基保護基，所述X為Cl、Br或I。