[發明專利]艾司西酞普蘭草酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201110103057.0
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102757414A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 王晶翼;冷傳新;林棟;梁寶龍;范傳文
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 周慰曾

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種精神類藥物艾司西酞普蘭草酸鹽，即5-(+)-1，3-二氫-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4氟苯基)-5-異苯并呋喃氰草酸鹽的制備方法。

背景技術

艾司西酞普蘭，即5-(+)-1，3-二氫-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4氟苯基)-5-異苯并呋喃氰，是一種精神類藥物，目前上市的產品是艾司西酞普蘭草酸鹽，結構式如式I所示，用于制備治療重癥抑郁癥(MDD)的藥物。CN101426494A(CN200780014675.X)還提供了艾司西酞普蘭或其藥學上可接受的鹽的新用途，在認知過程減弱的病癥中用于改善認知能力。

US4943590公開了一種艾司西酞普蘭草酸鹽的制備方法，(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰與三乙胺、甲磺酰氯在甲苯中反應得艾司西酞普蘭的甲苯溶液，減壓蒸干甲苯得到油狀物，然后柱層析得到艾司西酞普蘭固體，得到的艾司西酞普蘭固體再用丙酮溶解加入草酸析晶，抽濾，得艾司西酞普蘭草酸鹽。

此外，現有技術中也有類似的成鹽方法，溶劑除了甲苯外，還包括二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等來作為制備艾司西酞普蘭反應溶劑的技術方案，比如CN101538257A。但這些技術方案均采用了減壓蒸干溶劑得油狀物后，用溶劑溶解或分離出固體后用溶劑溶解，然后加入草酸或用相同溶劑配成的草酸溶液的成鹽方法來制備艾司西酞普蘭的草酸鹽。

上述制備方法存在的問題是：反應得到的艾司西酞普蘭的溶液在減壓蒸干或放置過程中分解嚴重，會產生一個難除雜質，結構如式III所示：

本發明人對US4943590的實施例2或實施例3得到的艾司西酞普蘭的甲苯或二氯甲烷溶液中艾司西酞普蘭的穩定性進行了研究，發現艾司西酞普蘭在二氯甲烷、甲苯溶液中容易分解為化合物III，穩定性研究數據如表1、表2、表3所示：

表1艾司西酞普蘭在常溫二氯甲烷溶液中的穩定性研究

??常溫放置時間??0h??2h??4h??6h??8h??最大雜質(化合物III)(％)??0.06??1.39??2.30??3.32??4.60??樣品純度(％)??99.61??97.94??97.03??96.01??94.72

表2艾司西酞普蘭在二氯甲烷回流狀態下(外溫40℃)的穩定性研究