[發(fā)明專利]艾司西酞普蘭草酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110103057.0
• 申請日: 2011-04-25
• 公開（公告）號: CN102757414A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王晶翼;冷傳新;林棟;梁寶龍;范傳文
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 周慰曾

1.一種制備式I所示艾司西酞普蘭草酸鹽的方法，

包括以下步驟：

(1)(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰用有機(jī)溶劑溶解，加入堿和甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，完畢后加入水，分離出有機(jī)相；

(2)向步驟(1)的有機(jī)相中直接加入草酸，攪拌，得到艾司西酞普蘭草酸鹽的溶液；

(3)向步驟(2)的艾司西酞普蘭草酸鹽的溶液中加入不良性溶劑，降溫析晶，得到艾司西酞普蘭草酸鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯；優(yōu)選甲苯或二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所述的(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰用有機(jī)溶劑溶解，冷卻至0～10℃，加入堿和甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，保溫至反?yīng)完畢。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于，步驟(1)中分離出有機(jī)相前先用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至9～12。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的草酸與原料(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰的摩爾比為1∶1～2。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的不良性溶劑選自丙酮、乙醇或異丙醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(3)所述的降溫析晶是降溫至0～10℃攪拌析晶，析晶后抽濾烘干。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟如下：

(1)將(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰用二氯甲烷溶解后，冷卻至0～10℃，加入堿和甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋刂练磻?yīng)完畢；然后加入水，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至9～12，分離出有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾得到艾司西酞普蘭的二氯甲烷溶液；

(2)向步驟(1)的艾司西酞普蘭的二氯甲烷溶液中直接加入草酸，攪拌，得到艾司西酞普蘭草酸鹽的二氯甲烷溶液；

(3)向步驟(2)的艾司西酞普蘭草酸鹽的二氯甲烷溶液中加入丙酮、乙醇或異丙醇，降溫至0～10℃攪拌析晶，抽濾烘干，得到艾司西酞普蘭草酸鹽。

10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟如下：

(1)將(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥甲基)-苯氰用甲苯溶解后，冷卻至0～10℃，加入堿和甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，保溫至反?yīng)完畢；然后加入水，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至9～12，分離出有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾得到艾司西酞普蘭的甲苯溶液；

(2)向步驟(1)的艾司西酞普蘭的甲苯溶液中直接加入草酸，攪拌，得到艾司西酞普蘭草酸鹽的甲苯溶液；

(3)向步驟(2)的艾司西酞普蘭草酸鹽的甲苯溶液中加入丙酮、乙醇或異丙醇，降溫至0～10℃攪拌析晶，抽濾烘干，得到艾司西酞普蘭草酸鹽。