[發明專利]大豆苷元-羥丙基-β-環糊精包合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110102556.8
• 申請日: 2011-04-15
• 公開（公告）號: CN102727482A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 李穎;楊大堅;周偉
• 申請（專利權）人: 香港理工大學深圳研究院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K47/48;A61P5/30;A61P5/32;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/12;A61P19/10;A61P25/00;A61P27/16;A61P35/00;A61P39/06
• 代理公司: 深圳市萬商天勤知識產權事務所(普通合伙) 44279
• 代理人: 王志明

技術領域

本發明涉及一種包合物及其制備方法，尤其涉及一種采用超臨界流體技術制備的大豆苷元-羥丙基-β-環糊精包合物及其制備方法。

背景技術

大豆苷元(Daidzein)，又名黃豆苷元，來源于天然植物大豆和野葛，分子式為C₁₅H₁₀O₄，為異黃酮類化合物，是一種天然的植物雌激素。1972年由我國人工合成，其化學成分為8-β-D葡萄精-4，7-二羥基異黃酮。大豆苷元的化學結構和天然或合成雌激素、抗雌激素化合物相近，研究表明其具有雌性激素樣活性和弱的抗雌激素作用，因而在抗腫瘤、心腦血管、抗骨質疏松、抗氧化等方面表現出良好的治療和預防作用(Bingham?S?A，Atkinson?C，Liggins?L，et?al.Phyto-estrogens：where?are?we?now.Brit?J?Nutr，1998，79：393.；Kurzer?M?S，Xu?X.Dietary?phytoestrogens.Annu?Rev?Nutr.1999，17：353.；Sotchell?K?D，Cassidy?A.Dietary?isoflavones：biological?effects?and?relevance?to?human?health.J?Nutr，1999，129：758S.；ClarksOn?T?B.Soy?phytoestrogens：what?will?be?their?role?in?post-menopausal?hormone?replacement.Menopause，2000，7：71.)。藥理作用研究表明大豆苷元能擴張冠狀動脈，降低心肌耗氧量，使冠脈腦血管血流量增加，對高血壓病人的頭痛、頭暈、頸項強痛等癥狀有明顯的改善作用，可明顯緩解心絞痛抗心律失常，抗氧化，增強機體的免疫力，降血糖，可改善更年期癥候群，強化鈣質吸收，預防和治療神經感覺性耳聾和突發性耳聾。此外還能擴張心腦及外周血管，解除血管痙攣，改善微循環；降低TXA2/PGI2，抑制血小板聚集，降低血液粘滯度；臨床上治療心絞痛、高血壓療效顯著，是心血管疾病的良藥(葉和楊，邱峰，曾靖等.大豆苷元抗心律失常作用的研究.中國中藥雜志，2003，28(9)：853.；周繼，李玉白，唐明德.大豆苷元對大鼠骨代謝的影響探討.南華大學學報醫學版.2005，33(3)：342.；Wang?H?Z，Zhang?Y，Xie?L?P，et?al.Effects?of?genistein?and?daidzein?on?the?cell?growth，cell?cycle，and?diferentiation?of?human?and?routine?melanoma?cells.J?Nutr?Biechem.2002，13：421.)。

大豆苷元療效確切，毒性很低，適合長期用藥，具有開發價值。但由于其屬異黃酮結構，水溶性相當差，脂溶性也不理想，因而生物利用度差，極大影響了該藥物在制劑上的應用和人體內的吸收利用(黃綺紅，胡容融.葛根黃豆苷元分散片的制備及其溶出度測定.廣東藥學院學報，2001，17(2)：87.)。

環糊精包合技術作為一種很好的增溶技術，已應用于大豆苷元的包合，文獻(葛月賓，陳大為，謝莉萍，王洪鐘，鄭桂蘭，張榮慶.大豆苷元-羥丙基-β-環糊精包合物的研究.中國中藥雜志，2006，31(24)：2039-2041.)采用溶液攪拌法制備大豆苷元-羥丙基-β-環糊精包合物。試驗表明羥丙基-β-環糊精能顯著提高大豆苷元的溶解度，但是，該制備方法是在pH為12.0的溶液中進行，大豆苷元易產生氧化現象，易引起溶劑殘留，該制備方法的另一缺陷是對大豆苷元的包合率不高，制得的包合物如用于注射，會因為制備時所處的高堿性環境而導致產物的pH范圍不能滿足要求。

公開號為CN1978509A的中國專利公開了一種將大豆苷元與環糊精及其衍生物制備成包合物的技術，其發明是將環糊精與水混合，加入1～0.1摩爾比的大豆苷元加熱至50～80℃，滴加氫氧化鈉或氫氧化鉀堿溶液至體系全溶，熱過濾，于35～50℃下攪拌用鹽酸或磷酸調pH值至中性析出固體物，冷卻，過濾，干燥得固體包合物。該發明制備了包合態的大豆苷元/環糊精組合物，提高了大豆苷元的溶解度。但是該發明是加入無機堿使大豆苷元成鹽后，將鹽型大豆苷元包合后再酸化，使鹽型包合物轉化為大豆苷元包合物。其操作復雜繁瑣，大豆苷元在成鹽過程中易被氧化，制備過程中加熱時間過長及加堿過量均會影響包合物的產品質量及產率。