[發明專利]一種多西他賽固體脂質納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 201110101904.X
• 申請日: 2011-04-22
• 公開（公告）號: CN102579341A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 王東凱;李翔;薛曉
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/14;A61K31/337;A61K47/26;A61K47/28;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種多西他賽固體脂質納米粒及其制備方法。

背景技術

多西他賽（docetaxel）是近年開發的新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物，為有絲分裂抑制劑，多西他賽是半合成抗腫瘤新藥，對多種實體瘤具有較強的抗腫瘤活性，體外實驗提示多西他賽可以抑制?SPC?Al?肺腺癌細胞的生長，而且隨著劑量的增大抑制作用增強，這種作用與該藥物誘導細胞發生?GZM?期阻滯有關。對在體?Lewis?肺癌的研究表明，多西他賽通過誘導Lewis?肺癌細胞發生?G2?M?期阻滯和凋亡抑制腫瘤組織的生長。多西他賽的作用機制與紫杉醇類似，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，對乳腺癌、非小細胞肺癌等癌癥均有明顯療效。

多西他賽難溶于水，即使配制成注射液，在臨床應用中的毒副作用也較大，容易引起較多的并發癥，如過敏反應、骨髓抑制、神經毒性、心血管毒性、脫發等等，同時藥物的體內代謝迅速，需長期使用。目前對其結構改造以減少不良反應的嘗試尚無大的進展。

目前，多西他賽主要是以聚氧乙烯氫化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后對人體有毒副作用，特別是在使用多西他賽注射液前，必須先口服抗過敏藥物或注射抗過敏藥物來幫助緩解由于多西他賽注射液的使用而產生的嚴重過敏等毒副作用，常常給病人帶來痛苦，直接影響了該藥的使用。為此人們嘗試制備多西他賽固體脂質納米粒等新劑型，以解決上述技術問題。

固體脂質納米粒(SLN)是由乳劑發展而來的一種能夠有效避免放置過程中藥物外排、包封率降低的新型載藥系統。SLN具備以下性質：（1）具有較高的載藥量；（2）具有較高的包封率；（3）具有適宜的制備及提純方法；（4）載體材料生物無毒，生物相容性較好；（5）具有適當的粒徑和粒子形態；（6）具有較長的體內循環時間。

一般經驗證明脂溶性藥物因其與脂質材料有較高的相容性故而較適合制備為固體脂質納米粒。多西他賽脂溶性較差，所以將其制備成多西他賽固體脂質納米粒存在較大難度，尚未得以很好的解決。?

發明內容

本發明目的在于是提供一種多西他賽固體脂質納米粒，其使得多西他賽具有較高的化學穩定性，生物利用度得以提高；固體脂質納米粒本身不受環境?pH?值的影響，可穩定存儲；同時可改善患者對多西他賽的順應性。

本發明的目的還在于提供具有緩釋效果、具有主動靶向腫瘤組織作用的一種多西他賽固體脂質納米粒。?

本發明目的還在于提供制備多西他賽固體脂質納米粒的方法。

為實現上述目的，本發明提供了一種多西他賽固體脂質納米粒，其包括治療有效量的多西他賽、固態脂質材料、液態脂質材料、乳化劑、附加劑、注射用水等，具體組分如下：?

多西他賽????????????????????????0.?01?－?5?wt?%?

固態脂質材料????????????????????0.5?－?15?wt?%?

液態脂質材料????????????????????0?－?15?wt?%?

乳化劑??????????????????????????0.1?－?15?wt?%?

附加劑??????????????????????????0?－?15?wt?%?

注射用水????????????????????????余??量

所述固態脂質材料包括甘油三酯類、甘油酯類、脂肪酸類、蠟質類、固醇類及其任意組合物。甘油三酯類選自三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯；甘油酯類選自單硬脂酸甘油酯、含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；脂肪酸類選自硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳烷酸等；蠟質類選自鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；固醇類如甾體類、膽固醇及其任意組合。固態脂質材料優選三棕櫚酸甘油酯、膽固醇、單硬脂酸甘油酯或山崳酸甘油酯。

所述液態脂質材料選自天然植物油、油酸，亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、維生素A、維生素酯類及其任意組合物。天然植物油選自大豆油、花生油、紅花油、橄欖油，鏈長在?C₈-C₁₀之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯（medium-chain?glyceride?，簡稱?MCT）。液態脂質材料優選大豆油、鏈長在C₈－C₁₀之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯或維生素E。