[發(fā)明專利]一種含有左旋亞葉酸鈉的滅菌制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110095790.2
• 申請(qǐng)日: 2011-04-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102743331A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒巧根;王宏響
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄒巧根
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/519;A61P35/00;A61P7/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明所涉及的是一種含有左旋亞葉酸鈉滅菌制劑的制備方法，其主要用于治療貧血和與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的解毒劑。

背景技術(shù)

惡性腫瘤目前已成為我國(guó)最常見(jiàn)的疾病之一。隨之人口老齡化、環(huán)境惡化，惡性腫瘤的發(fā)生和死亡率將會(huì)不斷增加。隨著化療、放療等治療手段的發(fā)展，癌癥患者的五年生存率逐年提高。目前，化療是腫瘤綜合治療的主要手段之一，隨著新型化療藥和輔助化療藥的不斷涌現(xiàn)，如何合理選擇和搭配各種抗腫瘤的藥物，對(duì)于提高治愈率，延長(zhǎng)患者的生存期，提高其患者生存質(zhì)量具有重要的意義。

左旋亞葉酸作為抗腫瘤的解毒劑和抗巨幼細(xì)胞貧血的輔助用藥，它是亞葉酸具有生物活性的左旋異構(gòu)體，其劑量是亞葉酸的1/2，左旋亞葉酸不需要被二氫葉酸還原酶還原即可參加利用葉酸鹽作為一碳單位來(lái)源的反應(yīng)，且左旋亞葉酸可以主動(dòng)或被動(dòng)地通過(guò)細(xì)胞膜；左旋亞葉酸基本作用和葉酸相同，但效果優(yōu)于葉酸，因?yàn)槿~酸在肝和骨骼中先轉(zhuǎn)變?yōu)閬喨~酸才能起作用，同時(shí)左旋亞葉酸，也具有刺激白細(xì)胞生長(zhǎng)成熟的作用，能改善巨幼細(xì)胞性貧血。

目前國(guó)內(nèi)以其主要成分上市的產(chǎn)品有注射用亞葉酸鈉，注射用亞葉酸鈣和亞葉酸鈣注射液，國(guó)外上市的產(chǎn)品有美國(guó)惠氏公司上市的亞葉酸鈣注射液和左亞葉酸鈣注射液，德國(guó)MEDAC公司上市亞葉酸鈉注射液和左亞葉酸鈉注射液。

其中左旋亞葉酸鈣的制劑，其鈣鹽水溶性較小，不易制成高濃度的制劑，在用法用量上受到限制；另一方面，血漿中過(guò)高的鈣離子濃度可能引起不必要的副作用，因而左旋亞葉酸鈣常常需要緩慢滴注。將左旋亞葉酸制備成鈉鹽，具有良好的水溶性和生物相容性。

左旋亞葉酸鈉的藥效和安全性明顯優(yōu)于亞葉酸鈉和左旋亞葉酸鈣，在臨床應(yīng)用上更有優(yōu)勢(shì)，中國(guó)專利CN101229167A“藥物左亞葉酸鈉的制備方法和在治療腫瘤方面的應(yīng)用”和中國(guó)專利101780084A“一種左旋亞葉酸或其鹽為主要成分的注射用組合物”主要報(bào)道了左旋亞葉酸鈉的凍干和注射液的制備工藝，均為通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾分裝來(lái)制備無(wú)菌凍干粉針和無(wú)菌液體制劑；中國(guó)專利CN101862333A“左亞葉酸鈉穩(wěn)定的口服制劑及其制備方法”主要報(bào)道了左旋亞葉酸鈉的口服制劑及制備方法；中國(guó)專利CN101792444A“左亞葉酸鈉及其制備方法及藥物組合物”主要報(bào)道了左旋亞葉酸鈉的合成工藝。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)于注射劑劑型選擇的依據(jù)為：首先要考慮的是被選劑型無(wú)菌保證水平的高低，原則上首選劑型應(yīng)能通過(guò)終端滅菌工藝，對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床上必需注射給藥的品種，才考慮選擇采用無(wú)菌的生產(chǎn)工藝。本發(fā)明通過(guò)添加藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑和惰性氣體保護(hù)，制備一種含有左旋亞葉酸鈉的可通過(guò)終端滅菌的注射給藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是制備一種含有左旋亞葉酸鈉的無(wú)菌保證水平高、臨床用藥安全性高的注射給藥制劑。

本發(fā)明提供了一種左旋亞葉酸鈉注射液的制備工藝，其特征在于通過(guò)添加藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑和惰性氣體保護(hù)，通過(guò)終端滅菌工藝，制備了一種供注射給藥的液體制劑。

本發(fā)明所述的制備工藝為：稱取藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑溶解于注射用水中，加入處方量的左旋亞葉酸攪拌均勻，緩慢加入5％氫氧化鈉溶液，使左旋亞葉酸成鹽，制備成左旋亞葉酸鈉水溶液，加入適量pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.5-8.5，加入0.1％的活性炭，攪拌均勻，過(guò)濾脫炭，加入其余的注射用水，過(guò)濾，灌裝，通入藥學(xué)上可接受的惰性氣體，封口，置滅菌柜中采用F0≥8的滅菌條件濕熱滅菌，即得。

所述的藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣和乙二胺四乙酸鈉鈣等中的一種或幾種，其中優(yōu)選亞硫酸鈉。

所述的惰性氣體主要包括氮?dú)狻⒍趸嫉戎械囊环N或幾種，優(yōu)選氮?dú)狻?/p>

所述的F0≥8的濕熱滅菌條件包括115℃-30分鐘，121℃-8分鐘，118℃-16分鐘和121℃-15分鐘等，其中優(yōu)選121℃-8分鐘的滅菌工藝。

具體實(shí)施方式

通過(guò)以下實(shí)例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明含有左旋亞葉酸鈉的滅菌制劑及制備方法，但并不僅限于以下實(shí)例。

實(shí)施例1

處方：