[發(fā)明專利]7-(N-(2-吡啶基)磺酰胺基或酰胺基)-N-羥基庚酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110093330.6
• 申請日: 2011-04-14
• 公開（公告）號: CN102731380A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 薛建;付國良;陳慧平;陳春麟;李偉;蔣維平;謝立成;蔡振一;葛嘯虎
• 申請（專利權(quán)）人: 上海美迪西生物醫(yī)藥有限公司;常州方圓制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/76
• 分類號: C07D213/76;C07D213/75;C07D213/82;A61K31/63;A61K31/444;A61K31/4402;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋?qū)＠硎聞?wù)所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種新的抑制組蛋白脫乙酰酶家族成員的化合物，以及該化合物的制備方法和應(yīng)用。?

背景技術(shù)

全球范圍內(nèi)因腫瘤疾病死亡的人數(shù)僅次于心腦血管疾病死亡人數(shù)，目前還沒有療效顯著的藥物?；熕幬镆蛉狈ψ饔冒袠?biāo)的選擇，很容易導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，極大地制約了臨床效果的發(fā)揮。因此開發(fā)廣譜低毒和具有靶向性的抗腫瘤藥物已成為人們最為關(guān)注的熱點(diǎn)。上個世紀(jì)90年代，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone?acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙?；?histone?deacetylase，HDAC)在分子水平上被闡明(Luger等人，Nature，389，251-260，1997)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類有18種HDAC。1997年P(guān)ennisi和Pazin闡述了組蛋白上賴氨酸ε-氨基乙?；谵D(zhuǎn)錄過程中起著重要作用(Pennisi等人，Science，275，155-157，1997；Pazin等人，Cell，89，325-328，1997)。組蛋白乙?；且环N可逆的蛋白共價修飾形式，組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白低乙酰化狀態(tài)時，核小體結(jié)構(gòu)緊密，使各種促進(jìn)細(xì)胞生長，分化和凋亡的基因轉(zhuǎn)錄受到抑制，和腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙?；c組蛋白去乙酰化過程處于動態(tài)平衡，并由HATs和HDACs共同調(diào)控。HATs將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDACs使組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。對HDAC的抑制作用被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)。組蛋白去乙?；敢种苿?histone?deacetylase?inhibitors，HDACi)能夠促進(jìn)組蛋白或非組蛋白的乙?；揎?，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡及分化相關(guān)蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化，有望成為一類新的抗腫瘤藥物。?

HDAC抑制劑(HDAC?inhibitor，HDACi)作為一類具有研發(fā)潛力的抗癌新藥，近年來研究表明有明顯的優(yōu)勢：(1)可引起腫瘤細(xì)胞的生長停滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡(Kouzarides等人，Genet.Dev.，9，40-48，1999)；(2)具有廣譜特點(diǎn)，對多種腫瘤細(xì)胞都具有明顯效果(Kramer等人，TrendsEndocrinol.Metab.，12，294-300，2001)；(3)是以抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄為目的的治療藥物，針對腫瘤細(xì)胞有特異性，對正常細(xì)胞不引起生長停滯或凋亡。?這類藥物改變了傳統(tǒng)化療藥物對所有快速分裂細(xì)胞殺傷的作用方式，針對腫瘤細(xì)胞的基因突變或基因表達(dá)異常進(jìn)行治療；(4)毒性較低，對正常細(xì)胞的影響較小，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明甚至不影響胚胎發(fā)育(Nervi等人，Cancer?Res.，61，1247-1249，2001)；(5)可抑制腫瘤組織的血管形成過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Kwon等人，Int.J.Cancer，97，290-296，2002；Deroanne等人，Oncogene，21，427-436，2002)；(6)通過對組蛋白去乙?；傅囊种疲蓪δ[瘤細(xì)胞的發(fā)生起到預(yù)防作用，也為腫瘤高危人群的化學(xué)預(yù)防提供了可能。另外HDACi還對神經(jīng)系統(tǒng)疾病如進(jìn)行性智力退化和大肌肉運(yùn)動能力喪失等疾病有治療作用；對多種細(xì)胞因子有調(diào)節(jié)作用；還有對屬于增殖性疾病也具有潛在的治療價值。HDACi以其獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)理，在研發(fā)腫瘤治療藥物中占有重要地位(Yoshida等人，Current?Medicinal?Chemistry，10，1241-1253，2003)。?