[發(fā)明專利]一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110092054.1
• 申請(qǐng)日: 2011-04-13
• 公開（公告）號(hào): CN102228444A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竇啟玲;宋婧瑜;隋東虎;馮志剛;周黎亞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州益佰制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K38/05;A61P3/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是由丙氨酸和谷氨酰胺縮合反應(yīng)得到的二肽類物質(zhì)，進(jìn)入體內(nèi)后N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺迅速水解為丙氨酸及谷氨酰胺，為接受腸外營(yíng)養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。

谷氨酰胺在人體中起著重要作用，一些重要的細(xì)胞功能，如蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞的吞噬作用和淋巴細(xì)胞的增殖、以及腸粘膜細(xì)胞的能量供應(yīng)等都必須依賴充足的谷氨酰胺，所以在臨床上補(bǔ)充外源性的谷氨酰胺是非常有益的。在各種創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激條件下，谷氨酰胺需要量大大增加，此時(shí)補(bǔ)充適當(dāng)?shù)耐庠葱缘墓劝滨０穼?duì)于患者的恢復(fù)具有重要作用。特別是當(dāng)病人不能正常飲食，而靠靜脈營(yíng)養(yǎng)或要素飲食支持時(shí)，谷氨酰胺是必須補(bǔ)充的重要營(yíng)養(yǎng)素。

由于谷氨酰胺在水中溶解度差，在水溶液中不穩(wěn)定，在加熱滅菌的條件下還會(huì)生成有毒的焦谷氨酸和氨，所以一般靜脈使用的復(fù)方氨基酸溶液中都不含谷氨酰胺。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是谷氨酰胺的良好載體，進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為丙氨酸及谷氨酰胺。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺克服了谷氨酰胺的本身的缺點(diǎn)，溶解度好、穩(wěn)定性好、加熱滅菌不會(huì)形成焦谷氨酸和氨，因此是谷氨酰胺的理想替代物。

目前國(guó)內(nèi)已上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺劑型為輸液劑和粉針劑，由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺穩(wěn)定性較差，溶液狀態(tài)長(zhǎng)期放置易分解，而且注射液存在雜質(zhì)含量高、純度低，不便于運(yùn)輸、貯藏等缺點(diǎn)。專利CN100428931C中公開了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉針劑的制備方法，其分別對(duì)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和甘露醇進(jìn)行無菌精制，得到無菌原料再進(jìn)行混合分裝。該方法復(fù)雜繁瑣，無菌精制成本高，而且加入的甘露醇不起起到保護(hù)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺穩(wěn)定性的目的，還會(huì)影響主藥含量及活性。

本研究人員在長(zhǎng)期的實(shí)際運(yùn)用過程中，還發(fā)現(xiàn)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在實(shí)際生產(chǎn)中采用的方法，一直存在幾個(gè)問題，一是成品水分不易控制，標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其水分含量不得超過3％，二是產(chǎn)品凍型不好，三是穩(wěn)定性和復(fù)水性差。水分超標(biāo)容易使無水的干粉再次吸潮，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性；凍型不好主要表現(xiàn)為得到的干粉外觀不盡如人意，往往會(huì)出現(xiàn)氣孔、萎縮、干燥結(jié)塊、松散和變色等情況，干粉凍型不好，不僅影響產(chǎn)品外觀，而且造成干粉的含量不均一，使用時(shí)復(fù)水性較差等不良影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺及其制備方法，以解決現(xiàn)有產(chǎn)品中的水分超標(biāo)、產(chǎn)品凍型不好、穩(wěn)定性和復(fù)水性差以及輔料影響產(chǎn)品含量等問題。

具體地，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑，由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料直接經(jīng)配液、凍干、分裝制備而成，制備方法經(jīng)過以下步驟：

(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，加入注射用水，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓?/p>

(2)溶液中加入針用活性碳，充分?jǐn)嚢瑁^濾脫炭，再經(jīng)0.2μm的過濾器進(jìn)行除菌過濾；

(3)取濾液置于已滅菌的凍干盤中，裝入凍干機(jī)冷凍箱，進(jìn)行預(yù)凍，抽真空，加熱，升華干燥，解吸干燥，破真空，凍干結(jié)束；

(4)通入干燥除菌高純氮?dú)猓謴?fù)至常壓，出箱，無菌分裝，壓塞，軋蓋，即得注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

2、根據(jù)技術(shù)方案1所述的注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑，制備方法經(jīng)過以下步驟：

(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，加入配制藥液總量的注射用水，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙鉃闈舛葹?0％-25％的溶液；

(2)加入配液總量0.1-0.4％的針用活性碳，攪拌溶解5-20分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.2μm的過濾器進(jìn)行除菌過濾；

(3)取濾液置于已滅菌的凍干盤中，每盤裝量厚度為10-15mm，裝入凍干機(jī)冷凍箱，進(jìn)行預(yù)凍，預(yù)凍溫度為-50～40℃，達(dá)溫后保持2-5小時(shí)，抽真空，真空度為：10-25Pa，加熱，溫度升至-20℃，保持0.5-2小時(shí)，升至-10℃保持3-6小時(shí)，升溫至-5℃，保持0.5-2小時(shí)，升至0℃，待干燥層消失后保溫1-4小時(shí)；然后升高壓力，壓力升高數(shù)每分鐘小于3Pa，溫度再升至10℃，保持0.5-2小時(shí)，升至30℃，保溫1-2小時(shí)，待真空穩(wěn)定后做壓力升高測(cè)試，每分鐘壓力升高≤3pa，凍干結(jié)束；