[發(fā)明專利]一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201110092054.1 | 申請(qǐng)日: | 2011-04-13 |
| 公開(公告)號(hào): | CN102228444A | 公開(公告)日: | 2011-11-02 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 竇啟玲;宋婧瑜;隋東虎;馮志剛;周黎亞 | 申請(qǐng)(專利權(quán))人: | 貴州益佰制藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào): | A61K9/19 | 分類號(hào): | A61K9/19;A61K38/05;A61P3/02 |
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| 地址: | 550008 貴*** | 國省代碼: | 貴州;52 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 一種 注射 丙氨酰 谷氨酰胺 制劑 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥的技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑及其制備方法。
背景技術(shù)
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是由丙氨酸和谷氨酰胺縮合反應(yīng)得到的二肽類物質(zhì),進(jìn)入體內(nèi)后N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺迅速水解為丙氨酸及谷氨酰胺,為接受腸外營養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。
谷氨酰胺在人體中起著重要作用,一些重要的細(xì)胞功能,如蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞的吞噬作用和淋巴細(xì)胞的增殖、以及腸粘膜細(xì)胞的能量供應(yīng)等都必須依賴充足的谷氨酰胺,所以在臨床上補(bǔ)充外源性的谷氨酰胺是非常有益的。在各種創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激條件下,谷氨酰胺需要量大大增加,此時(shí)補(bǔ)充適當(dāng)?shù)耐庠葱缘墓劝滨0穼?duì)于患者的恢復(fù)具有重要作用。特別是當(dāng)病人不能正常飲食,而靠靜脈營養(yǎng)或要素飲食支持時(shí),谷氨酰胺是必須補(bǔ)充的重要營養(yǎng)素。
由于谷氨酰胺在水中溶解度差,在水溶液中不穩(wěn)定,在加熱滅菌的條件下還會(huì)生成有毒的焦谷氨酸和氨,所以一般靜脈使用的復(fù)方氨基酸溶液中都不含谷氨酰胺。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是谷氨酰胺的良好載體,進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為丙氨酸及谷氨酰胺。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺克服了谷氨酰胺的本身的缺點(diǎn),溶解度好、穩(wěn)定性好、加熱滅菌不會(huì)形成焦谷氨酸和氨,因此是谷氨酰胺的理想替代物。
目前國內(nèi)已上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺劑型為輸液劑和粉針劑,由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺穩(wěn)定性較差,溶液狀態(tài)長期放置易分解,而且注射液存在雜質(zhì)含量高、純度低,不便于運(yùn)輸、貯藏等缺點(diǎn)。專利CN100428931C中公開了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉針劑的制備方法,其分別對(duì)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和甘露醇進(jìn)行無菌精制,得到無菌原料再進(jìn)行混合分裝。該方法復(fù)雜繁瑣,無菌精制成本高,而且加入的甘露醇不起起到保護(hù)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺穩(wěn)定性的目的,還會(huì)影響主藥含量及活性。
本研究人員在長期的實(shí)際運(yùn)用過程中,還發(fā)現(xiàn)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在實(shí)際生產(chǎn)中采用的方法,一直存在幾個(gè)問題,一是成品水分不易控制,標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其水分含量不得超過3%,二是產(chǎn)品凍型不好,三是穩(wěn)定性和復(fù)水性差。水分超標(biāo)容易使無水的干粉再次吸潮,影響產(chǎn)品穩(wěn)定性;凍型不好主要表現(xiàn)為得到的干粉外觀不盡如人意,往往會(huì)出現(xiàn)氣孔、萎縮、干燥結(jié)塊、松散和變色等情況,干粉凍型不好,不僅影響產(chǎn)品外觀,而且造成干粉的含量不均一,使用時(shí)復(fù)水性較差等不良影響。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺及其制備方法,以解決現(xiàn)有產(chǎn)品中的水分超標(biāo)、產(chǎn)品凍型不好、穩(wěn)定性和復(fù)水性差以及輔料影響產(chǎn)品含量等問題。
具體地,本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
1、一種注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑,由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料直接經(jīng)配液、凍干、分裝制備而成,制備方法經(jīng)過以下步驟:
(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料,加入注射用水,充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓?/p>
(2)溶液中加入針用活性碳,充分?jǐn)嚢瑁^濾脫炭,再經(jīng)0.2μm的過濾器進(jìn)行除菌過濾;
(3)取濾液置于已滅菌的凍干盤中,裝入凍干機(jī)冷凍箱,進(jìn)行預(yù)凍,抽真空,加熱,升華干燥,解吸干燥,破真空,凍干結(jié)束;
(4)通入干燥除菌高純氮?dú)猓謴?fù)至常壓,出箱,無菌分裝,壓塞,軋蓋,即得注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
2、根據(jù)技術(shù)方案1所述的注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑,制備方法經(jīng)過以下步驟:
(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料,加入配制藥液總量的注射用水,充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙鉃闈舛葹?0%-25%的溶液;
(2)加入配液總量0.1-0.4%的針用活性碳,攪拌溶解5-20分鐘,過濾脫炭,再經(jīng)0.2μm的過濾器進(jìn)行除菌過濾;
(3)取濾液置于已滅菌的凍干盤中,每盤裝量厚度為10-15mm,裝入凍干機(jī)冷凍箱,進(jìn)行預(yù)凍,預(yù)凍溫度為-50~40℃,達(dá)溫后保持2-5小時(shí),抽真空,真空度為:10-25Pa,加熱,溫度升至-20℃,保持0.5-2小時(shí),升至-10℃保持3-6小時(shí),升溫至-5℃,保持0.5-2小時(shí),升至0℃,待干燥層消失后保溫1-4小時(shí);然后升高壓力,壓力升高數(shù)每分鐘小于3Pa,溫度再升至10℃,保持0.5-2小時(shí),升至30℃,保溫1-2小時(shí),待真空穩(wěn)定后做壓力升高測(cè)試,每分鐘壓力升高≤3pa,凍干結(jié)束;
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