[發明專利]利奈唑胺中間體及合成利奈唑胺的方法

有效

• 申請號: 201110091844.8
• 申請日: 2011-04-12
• 公開（公告）號: CN102731336A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 蔣曉岳;吳國鋒;葉偉東;沈潤溥;宋小華
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/12;C07D263/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

1.如式F2所示的化合物，

其中R為烴基。

2.根據權利要求1所述的化合物，其中R為烷基或芳基。

3.根據權利要求1所述的化合物，其中R為甲基、乙基、丙基或芐基。

4.權利要求1-3任一項所述化合物的制備方法，由(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-丙基)乙酰胺與如式F4所示化合物進行縮合反應制備：

其中R為烴基，優選為烷基或芳基，更優選為甲基、乙基、丙基或芐基。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，式F4所示化合物與(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-丙基)乙酰胺的摩爾比為1∶1.1-1.3。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應在縛酸劑的存在下進行。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為有機胺或無機堿。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機胺為三乙胺、吡啶，所述無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉。

9.根據權利要求6-8任一項所述的制備方法，其特征在于，式F4所示化合物與縛酸劑的摩爾比為1∶1.1-1.5。

10.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應在惰性溶劑或偶極非質子溶劑存在下進行。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述惰性溶劑為鹵代烴，優選為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶極非質子溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。

12.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述惰性溶劑或偶極非質子溶劑與(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-丙基)乙酰胺的質量比為3-5∶1。

13.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應溫度為10℃-40℃，優選為15-30℃。

14.一種合成利奈唑胺的方法，3-氟-4-嗎啉基苯胺在惰性溶劑存在下與式F2所示化合物進行縮合反應，得到利奈唑胺：

其中R為烴基，優選R為烷基或芳基，更優選為甲基、乙基、丙基或芐基。

15.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，式F2所示化合物與3-氟-4-嗎啉基苯胺的摩爾比為1.1-1.3∶1。

16.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述反應在惰性溶劑或偶極非質子溶劑存在下進行。

17.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑為鹵代烴，優選為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶極非質子溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。

18.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑或偶極非質子溶劑與3-氟-4-嗎啉基苯胺的質量比為5-10∶1。

19.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述反應溫度為100-160℃。