[發明專利]利奈唑胺中間體及合成利奈唑胺的方法

有效

• 申請號: 201110091844.8
• 申請日: 2011-04-12
• 公開（公告）號: CN102731336A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 蔣曉岳;吳國鋒;葉偉東;沈潤溥;宋小華
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/12;C07D263/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及化學領域，特別涉及抗菌藥物利奈唑胺的中間體及其制備方法以及合成利奈唑胺方法。?

背景技術

利奈唑胺(Linezolid)的化學名稱為：(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)乙酰胺，結構式如下：?

利奈唑胺是由Pharmacia?&?Upjohn?CoMP1100611any研制出的含氟惡唑烷酮類抗菌藥，2000年在美國上市。該藥結構新穎，作用機制獨特，作為抗菌藥治療耐多種藥物的革蘭陽性菌和結核桿菌等感染；由于與其他抗菌藥無交叉耐藥性而備受國內外醫藥界關注，有望成為繼磺胺類和奎諾酮類后又一大類新型的合成抗菌藥。?

其合成方法眾多，比較重要的幾種是：?

A.由相應的胺或銨鹽乙酰化制備(Moran?R等，Org.Lett.，2008，10(10)，1935-38)：?

B.由關鍵中間體N-烷氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(B1)與手性中間體B2縮合制備(William?R等，WO?02085849，2002)：?

C.由上述中間體B1與手性原料C2縮合得到關鍵中間體C1，再轉化為目標產物(參見Brickner?S.J.等，J.Med.Chem，1996，39(3)，673-9)：?

D.由關鍵中間體D1與三光氣關環得到產物(參見中國專利CN101220001A)：?

E.由原料異氰酸酯E2與手性原料式E3所示化合物縮合得到關鍵中間體E1，再環合制備產物(B.A.皮爾曼：CN1275122A，2000-11-29；B.A.皮爾曼：CN101353313A，2009-01-28)：?

上述各條路線各有優缺點，其共同特點是原料A1，B1，C1，D1，E1的主體結構都含有3-氟-4-嗎啉基苯胺基團，其實3-氟-4-嗎啉基苯胺(F1)也是上述A1，B1，C1，D1，E1等中間體的共同原料：?

但目前沒有用F1直接合成利奈唑胺的報道。?

發明內容

本發明的目的是提供一種新的利奈唑胺中間體，所述利奈唑胺中間體可與3-氟-4-嗎啉基苯胺(F1所示化合物)直接合成利奈唑胺，方法路線簡潔，具有工業化意義。?

本發明所述利奈唑胺中間體，化學名稱為(S)-N-(3-氯-2-烷氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺，其結構如式F2所示：?

其中R為烴基。?

作為優選，其中R為烷基或芳基。?

更優選地，其中R為甲基、乙基、丙基或芐基。?

本發明還提供式F2所示化合物的制備方法，由(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-丙基)乙酰胺(結構如式E3所示)與結構式如式F4所示化合物進行縮合反應制備，其反應式如下：?

作為優選，式F4所示化合物與(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-丙基)乙酰胺的摩爾比為1∶1.1-1.3。?

作為優選，所述縮合反應在縛酸劑的存在下進行。更優選地，所述縛酸劑為有機胺或無機堿；所述有機胺為三乙胺、吡啶，所述無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉。?

作為優選，式F4所示化合物與縛酸劑的摩爾比為1∶1.1-1.5。?

作為優選，所述縮合反應在惰性溶劑或偶極非質子溶劑存在下進行。更優選地，所述惰性溶劑為鹵代烴，優選為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶極非質子溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。?

作為優選，所述惰性溶劑或偶極非質子溶劑與(S)-N-(3-氯-2-羥基-1-?丙基)乙酰胺的質量比為3-5∶1。?

作為優選，所述縮合反應溫度為10℃-40℃，優選為15-30℃。?

本發明所述式F2所示化合物的制備中，縮合反應可用氣相色譜、液相色譜、薄層色譜等多種方法跟蹤及分析。當反應結束后，使用THF或丙酮等與水混溶的低沸點溶劑時可蒸出溶劑，然后加入水及有機溶劑分層，有機層水洗后干燥，然后蒸去溶劑得到產物；當使用DMF，DMA等高沸點溶劑或二氯甲烷等與水不混溶的溶劑時，也可以直接加水和有機溶劑分層，然后有機層水洗、干燥，回收溶劑后得產物式F2所示化合物。?