[發明專利]一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110087754.1
• 申請日: 2011-04-08
• 公開（公告）號: CN102206306A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 王德乾;劉瑞剛;黃勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C08F251/00
• 分類號: C08F251/00;C08F220/58;C08F220/60;C08F4/40;C08F8/32;A61K51/06;A61K47/32;A61K101/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應用。

背景技術

葡聚糖(Dextran)是一種水溶性的天然大分子，它是一種由數個葡萄糖分子聚合而成的同多糖。它具有高的比旋光度，部分水解主要得到異麥芽糖。因此，在輸血過程中可代替一部分全血，作為血漿體積的擴充劑(稱為代血漿)。此外，葡聚糖有清除游離基、抗輻射、溶解膽固醇，預防高脂血癥作用及抵抗濾過性病毒、真菌、細菌等引起的感染。故廣泛用于醫藥、食品、化妝品等行業。特別是在醫藥領域，葡聚糖應用遠大于纖維素類產品，它可作為片劑或者膜劑中的藥物釋放基質，除了生物相容性，生物可降解性，生物黏著性以及熱穩定性和化學穩定性，還有免疫激活，抗病毒和抗腫瘤特性，所以作為藥物載體具有潛在的應用。

聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有良好的生物相容性和水溶性，無毒并具有非免疫原性，能夠延長藥物在體內的循環時間，并且具有增強的滲透和保留效應(EPR效應)，具有被動靶向作用，能夠選擇性的富集在腫瘤組織內。聚甲基丙烯酰胺基酸(PMAGGCOOH)具有良好的生物相容性和水溶性，能夠為葡聚糖主鏈提供可控數量的反應性羧基基團，用于連接標記放射性核素的螯合劑。

天然大分子的接枝共聚方法以氧化還原反應引發體系應用最廣。K₂S₂O₈/NaHSO₃是一種簡單、無毒、綠色的氧化還原引發體系，利用其簡單的反應制備靶向放療載體成為新的亮點。由于葡聚糖具有來源廣泛，產量巨大以及其良好的生物降解性能和生物相容性好等優點，對其進行改性并應用于生物醫用材料領域具有重大的現實意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法。

本發明所提供腫瘤靶向載體材料是葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH，結構通式如式I所示：

式I中，n、m、x代表聚合度，n＝247-12340(優選n＝617)，m＝0.08-0.65，x＝0.47-0.58。

為了使放射性核素(如¹²⁵I)對上述載體材料進行標記，本發明還提供了一種葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr，其結構通式如式II所示：

式II中，n、m、x、y代表聚合度，n＝247-12340(優選n＝617)，m＝0.08-0.65，x＝0.47-0.58，y＝0.012-0.015。

制備Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH的方法，是在水溶液中，以K₂S₂O₈/NaHSO₃為引發劑，通過氧化還原反應在葡聚糖主鏈上形成自由基，從而引發HPMA((N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺)和MAGGCOOH(甲基丙烯酰胺基酸)的接枝共聚反應，得到接枝聚合物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。

所述方法具體包括下述步驟：將葡聚糖溶于水中，并向水中加入K₂S₂O₈和NaHSO₃，通氮氣或惰性氣體除氧；然后再加入HPMA和MAGGCOOH，使反應體系在無氧條件下進行接枝共聚反應；反應完畢后，將反應液裝入透析袋中于水中進行透析，收集透析袋內液體并冷凍干燥，得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。

所述反應體系中，葡聚糖的濃度可0.0001mol/L-0.001mol/L，優選0.00025mol/L；K₂S₂O₈的濃度可為0.0005-0.004mol/L，優選0.001mol/L；NaHSO₃的濃度可為0.0005-0.004mol/L，優選0.001mol/L；MAGGCOOH的濃度可為0.015-0.2mol/L，優選0.1mol/L；HPMA的濃度為0.04-0.18mol/L，優選0.09mol/L。

所述接枝共聚反應的反應溫度可為20-60℃，優選30℃，反應時間可為3-24小時，優選9小時。